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医療用医薬品 詳細表示

グラナテック点眼液0.4%


処方せん医薬品


作成又は改訂年月
日本標準商品分類番号
日本標準商品分類番号等
薬効分類名
承認等
販売名グラナテック点眼液0.4%
承認・許可番号
薬価基準収載年月
販売開始年月
貯法・使用期限等
規制区分
組成
性状
一般的名称
禁忌
効能又は効果
効能又は効果に関連する使用上の注意
用法及び用量
使用上の注意
重要な基本的注意
副作用
副作用等発現状況の概要
その他の副作用
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
小児等への投与
適用上の注意
その他の注意
薬物動態
薬物動態の表
臨床成績
臨床成績の表
薬効薬理
有効成分に関する理化学的知見
包装
主要文献及び文献請求先
主要文献
文献請求先
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

グラナテック点眼液0.4%


作成又は改訂年月

**2016年11月改訂(第5版)

*2016年9月改訂

日本標準商品分類番号

871319

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2014年9月

薬効分類名

Rhoキナーゼ阻害薬
緑内障・高眼圧症治療剤

承認等

販売名
グラナテック点眼液0.4%

販売名コード

1319763Q1022

承認・許可番号

承認番号
22600AMX01307
商標名
GLANATEC ophthalmic solution 0.4%

薬価基準収載年月

2014年11月

販売開始年月

2014年12月

貯法・使用期限等

貯法

気密容器、室温保存

使用期限

外箱等に表示

規制区分

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量

1mL中 リパスジル塩酸塩水和物 4.896mg
(リパスジルとして4.0mg)

添加物

無水リン酸二水素ナトリウム、グリセリン、水酸化ナトリウム、濃ベンザルコニウム塩化物液50

性状

色調・剤形

無色〜淡黄色澄明・無菌水性点眼剤

pH

5.0〜7.0

浸透圧比

約1(生理食塩液に対する比)

一般的名称

リパスジル塩酸塩水和物点眼液

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

次の疾患で、他の緑内障治療薬が効果不十分又は使用できない場合:緑内障、高眼圧症

効能又は効果に関連する使用上の注意

プロスタグランジン関連薬やβ遮断薬等の他の緑内障治療薬で効果不十分又は副作用等で使用できない場合に本剤の使用を検討すること。

用法及び用量

1回1滴、1日2回点眼する。

使用上の注意

重要な基本的注意

急性閉塞隅角緑内障に対し本剤を用いる場合には、薬物療法以外に手術療法などを考慮すること。

副作用

副作用等発現状況の概要

承認時までに実施された臨床試験において、662例中500例(75.5%)に副作用が認められた。主な副作用は結膜充血457例(69.0%)、結膜炎(アレルギー性結膜炎を含む)71例(10.7%)、眼瞼炎(アレルギー性眼瞼炎を含む)68例(10.3%)等であった。(承認時)

その他の副作用

1. 眼
5%以上 
結膜充血(69.0%)注1)、結膜炎(アレルギー性結膜炎を含む)注2)、眼瞼炎(アレルギー性眼瞼炎を含む)注2)、眼刺激

2. 眼
0.1〜5%未満 
角膜上皮障害(角膜びらん、点状角膜炎等)、眼そう痒、眼の異常感、眼脂、眼痛、結膜濾胞、眼圧上昇

3. **眼
頻度不明 
眼瞼浮腫、霧視

4. 過敏症
0.1〜5%未満 
発疹、紅斑

5. **過敏症
頻度不明 
接触性皮膚炎

その他の副作用の注意

上記のような副作用が認められた場合には、中止等の適切な処置を行うこと。

注1)通常、点眼時に一過性に発現するが、持続する場合には注意すること。

注2)長期投与においてアレルギー性結膜炎・眼瞼炎の発現頻度が高くなる傾向が認められている。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。〕

2.
授乳中の婦人には投与しないこと。やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。〔動物実験(ラット:経口投与)で乳汁中へ移行することが報告されている。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

適用上の注意

1. 投与経路
点眼用にのみ使用すること。

2. 薬剤交付時
患者に対し次の点を指導すること。

(1)
点眼に際して、患者は原則として仰向けの状態になり、患眼を開瞼し結膜嚢内に点眼し、1〜5分間閉瞼しながら涙嚢部を圧迫した後開瞼すること。

(2)
薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。

(3)
他の点眼剤と併用する場合には、少なくとも5分間以上の間隔をあけて点眼すること。

(4)
ソフトコンタクトレンズ装着時の点眼は避けること。〔本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがある。〕

その他の注意

1.
ウサギ13週間反復点眼投与試験の2.0%(2回/日)投与群及びイヌ13週間反復点眼投与試験の4.0%(4回/日)投与群において、水晶体前部の縫合線部に、混濁を伴った不可逆性の水晶体線維の変性像が認められた。水晶体におけるこれらの変化は、本剤のRhoキナーゼ阻害作用によりアクチンストレスファイバーの形成阻害が起き、水晶体線維細胞への分化、その後の伸展、遊走が阻害されたため生じた変化であると考えられた。

2.
臨床試験において、角膜厚が減少する傾向が認められた。本剤投与による角膜厚の減少は可逆性であった。

薬物動態

1. 血漿中濃度及び尿中排泄1)
健康成人男性に本剤を両眼に1回1滴、1日2回7日間反復点眼したとき、リパスジル及び主代謝物M1(イソキノリン環1位の水酸化体)の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の図表のとおりであり、リパスジルの体循環への移行及び体内からの消失は速やかであった。また、リパスジル及びM1は反復投与終了12時間後までにその大部分が尿中に排泄された。
 
図 健康成人男性における反復投与時の血漿中濃度推移

(薬物動態の表参照)

2. 眼組織内移行2)
(参考)
有色ウサギに本剤(50μL)を単回両眼点眼したとき、角膜及び眼房水では0.25時間で最高濃度(68135.4ng/g及び4126.39ng/mL)に達し、その後速やかに消失した。水晶体では0.5時間で最高濃度(154.37ng/g)に達し、その後緩やかに消失した。
有色ウサギに14C-リパスジル塩酸塩点眼液1.0%(50μL)を単回点眼投与したとき、速やかに各眼組織に移行し、眼組織における放射能濃度は特にメラニン含有組織である虹彩・毛様体及び網膜・脈絡膜で高かった。1日2回7日間反復投与したとき、メラニン含有組織においては単回投与時と比較して放射能濃度が明らかに高くなったが、いずれの眼組織においても放射能濃度が消失する傾向が認められた。

薬物動態の表

表 健康成人男性における反復投与時の血漿中薬物動態パラメータ

  tmax
(hr) 
Cmax
(ng/mL) 
AUC0-τ
(ng・hr/mL) 
t1/2
(hr) 
リパスジル 点眼
1日目 
0.083[0.0]
n=7 
0.420±0.278
n=8 
0.183±0.135
n=8 
− 
リパスジル 点眼
7日目 
0.083[56.6]
n=8 
0.622±0.161
n=8 
0.231±0.091
n=8 
0.455
n=1 
M1 点眼
1日目 
0.500[37.6]
n=8 
1.198±0.582
n=8 
3.838±2.085
n=8 
− 
M1 点眼
7日目 
0.500[31.4]
n=8 
1.465±0.504
n=8 
4.761±1.869
n=8 
2.189±0.465
n=8 

平均値±標準偏差、ただし、tmaxは中央値[変動係数(%)]


臨床成績

1. 第III相プラセボ対照二重盲検比較試験3)
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に、プラセボ又は本剤を両眼に1回1滴、1日2回、8週間点眼した。眼圧の推移及び変化量は次の図表のとおりであり、プラセボ群に対して本剤群で有意な眼圧下降作用を認めた。
 
図 単独投与時の眼圧推移

(臨床成績の表1参照)

2. 第III相ラタノプロスト点眼液併用試験4)
ラタノプロスト点眼液0.005%で効果不十分な原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に、プラセボ又は本剤を両眼に1回1滴、1日2回、ラタノプロスト点眼液0.005%に追加して8週間点眼した。眼圧の推移及び変化量は次の図表のとおりであった。
 
図 ラタノプロスト点眼液併用時の眼圧推移

(臨床成績の表2参照)

3. 第III相チモロール点眼液併用試験5)
チモロールマレイン酸塩点眼液0.5%で効果不十分な原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に、プラセボ又は本剤を両眼に1回1滴、1日2回、チモロールマレイン酸塩点眼液0.5%に追加して8週間点眼した。眼圧の推移及び変化量は次の図表のとおりであり、プラセボ群に対して本剤群で有意な眼圧下降作用を認めた。
 
図 チモロールマレイン酸塩点眼液併用時の眼圧推移

(臨床成績の表3参照)

4. 第III相長期投与試験6)
原発開放隅角緑内障、落屑緑内障又は高眼圧症患者を対象に、本剤を両眼に1回1滴、1日2回、単独及びプロスタグランジン(PG)関連薬、β遮断薬又はそれらの配合剤に追加して52週間点眼した。眼圧の推移は次の図のとおりであり、単独点眼、併用点眼にかかわらず長期投与で安定した眼圧下降を認め、投与期間の延長による眼圧下降効果の減弱を認めなかった。
 
図 長期投与時の眼圧推移

臨床成績の表

表1 単独投与時の眼圧変化量(mmHg)

 朝点眼直前 点眼2時間後 
本剤群
(n=52) 
−2.865±0.289
[−3.439,−2.292] 
−3.962±0.284
[−4.525,−3.398] 
プラセボ群
(n=54) 
−1.843±0.284
[−2.405,−1.280] 
−1.679±0.279
[−2.232,−1.126] 
群間差 −1.023±0.405
[−1.826,−0.219] 
−2.283±0.398※※
[−3.072,−1.493] 

最小二乗平均値±標準誤差、[95%信頼区間]
主要評価項目:0週に対する3時点(4週、6週、8週)の眼圧変化量
主解析:3時点の繰り返し測定型分散分析、時点間(朝点眼直前、点眼2時間後)の多重性は積命題で取り扱うことで調整
p0.05,※※p0.01


表2 ラタノプロスト点眼液併用時の眼圧変化量(mmHg)

 朝点眼直前 点眼2時間後 
本剤群
(n=101) 
−2.246±0.164
[−2.569,−1.922] 
−3.191±0.178
[−3.543,−2.840] 
プラセボ群
(n=102) 
−1.808±0.163
[−2.129,−1.486] 
−1.835±0.177
[−2.184,−1.486] 
群間差 −0.438±0.231
[−0.894,0.018] 
−1.356±0.251※※
[−1.852,−0.861] 

最小二乗平均値±標準誤差、[95%信頼区間]
主要評価項目:0週に対する3時点(4週、6週、8週)の眼圧変化量
主解析:3時点の繰り返し測定型分散分析、時点間(朝点眼直前、点眼2時間後)の多重性は積命題で取り扱うことで調整
※※p0.01


表3 チモロールマレイン酸塩点眼液併用時の眼圧変化量(mmHg)

 朝点眼直前 点眼2時間後 
本剤群
(n=102) 
−2.382±0.161
[−2.700,−2.065] 
−2.881±0.172
[−3.220,−2.541] 
プラセボ群
(n=103) 
−1.485±0.161
[−1.802,−1.169] 
−1.301±0.171
[−1.639,−0.963] 
群間差 −0.897±0.228※※
[−1.345,−0.448] 
−1.580±0.243※※
[−2.059,−1.101] 

最小二乗平均値±標準誤差、[95%信頼区間]
主要評価項目:0週に対する3時点(4週、6週、8週)の眼圧変化量
主解析:3時点の繰り返し測定型分散分析、時点間(朝点眼直前、点眼2時間後)の多重性は積命題で取り扱うことで調整
※※p0.01


薬効薬理

1. 眼圧下降作用7)
ウサギにリパスジル塩酸塩水和物点眼液0.0625〜0.5%を、サルに0.1〜0.4%を単回点眼投与したとき、濃度依存的な眼圧下降効果が認められた。

2. 作用機序7)
リパスジルの眼圧下降作用の機序として、Rhoキナーゼ阻害作用に基づく線維柱帯−シュレム管を介する主流出路からの房水流出促進が示唆されている。

(1)
リパスジルはRhoキナーゼのアイソフォームであるヒトROCK-1及びROCK-2に対して選択的な阻害作用を示した(in vitro)。

(2)
ウサギに本剤を単回点眼したとき、房水流出率は基剤投与群に比べて有意に増加した。

(3)
ウサギに本剤を単回点眼したとき、ぶどう膜強膜流量及び房水産生量に影響を及ぼさなかった。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
リパスジル塩酸塩水和物(Ripasudil Hydrochloride Hydrate)

化学名
4-Fluoro-5-{[(2S)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}isoquinoline monohydrochloride dihydrate

構造式

分子式
C15H18FN3O2S・HCl・2H2O

分子量
395.88

融点
約255℃(分解)

性状
白色〜黄白色の粉末である。ジメチルスルホキシドに溶けやすく、水にやや溶けやすく、エタノール(99.5)に溶けにくい。

分配係数(log P
−2.33(pH2)、−2.13(pH4)、−1.25(pH6)、−0.155(pH8)、0.812(pH10)、1.16(pH12)
[1-オクタノール/Britton-Robinson 緩衝液(25±1℃)]

包装

1.
グラナテック点眼液0.4% 5mL×5本

2.
グラナテック点眼液0.4% 5mL×10本

3.
*グラナテック点眼液0.4% 5mL×30本

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
興和(株)社内資料:第I相頻回・反復投与試験

2)
興和(株)社内資料:非臨床試験 薬物動態試験

3)
興和(株)社内資料:第III相プラセボ対照二重盲検比較試験

4)
興和(株)社内資料:第III相ラタノプロスト点眼液併用試験

5)
興和(株)社内資料:第III相チモロール点眼液併用試験

6)
興和(株)社内資料:第III相長期投与試験

7)
興和(株)社内資料:非臨床試験 薬理試験

文献請求先

1
文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
 興和株式会社 医薬事業部 医薬学術部

〒103-8433 東京都中央区日本橋本町3-4-14

2
製品情報お問い合わせ先

興和株式会社 医薬事業部 くすり相談センター

電話 0120-508-514
   03-3279-7587
受付時間 9:00〜17:00(土・日・祝日を除く)

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
興和株式会社

東京都中央区日本橋本町三丁目4-14

販売元
興和創薬株式会社

東京都中央区日本橋本町三丁目4-14

〒100-0013 東京都千代田区霞が関3-3-2 新霞が関ビル

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