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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はウサギにおいて胎盤通過が認められている¹⁾ 。ヒトにおける胎盤通過性は不明であるが、本剤はヒトIgG4モノクローナル抗体であり、ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁への移行は不明であるが、本剤はヒトIgG4モノクローナル抗体であり、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

12歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 投与前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 投与前に内容物を目視により確認すること。異物や変色が認められる場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 注射部位は腹部、大腿部又は上腕部とし、投与毎に注射部位を変えること。
2. 14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には注射しないこと。
3. 14.2.3 本剤は1回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。

1. 15.1.1 遺伝性血管性浮腫患者を対象とした第II相試験及び第III相試験において、本剤の投与を受けた172例中5例（2.9%）に抗薬物抗体の発現が認められた。抗薬物抗体の発現が認められた患者は少なく、抗薬物抗体の発現による本剤の薬物動態、有効性及び安全性への影響は明らかではない²⁾ 。
2. 15.1.2 遺伝性血管性浮腫患者を対象とした第II相試験及び第III相試験において、本剤200mg投与後166例中11例（6.6%）で基準値上限の1.5倍を上回る活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長が認められた。aPTT延長がみられた11例のうち、出血に関連する事象は1例（挫傷）認められたが、当該事象とaPTT延長の発現時期は異なっていた。また、11例のうち、基準値上限の2倍を上回るプロトロンビン時間の延長は3例に認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人（12例）に本剤200mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾ 。

   日本人健康成人（12例）における本剤200mg単回皮下投与時のガラダシマブの薬物動態パラメータ

   tmax （h）	Cmax （μg/mL）	AUC0-last （μg・h/mL）	AUC0-inf （μg・h/mL）	CL/F （L/h）	VZ/F （L）	t1/2 （h）
   169 （8.00, 171）	21.2 （17.0）	11,300 （5,510）	11,900 （5,840）	0.022 （0.014）	12.5 （5.84）	424 （72.2）
   tmax＝最高血漿中濃度到達時間、Cmax＝最高血漿中濃度、AUC0-last＝0時間から最終定量可能時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積、AUC0-inf＝0時間から無限時間まで外挿した血漿中濃度−時間曲線下面積、CL/F＝見かけの全身クリアランス、VZ/F＝消失相における見かけの分布容積 注）tmaxは中央値（最小値, 最大値）を示す。その他各パラメータは平均値（標準偏差）を示す。

2. 16.1.2 反復投与

   国際共同第III相試験において、遺伝性血管性浮腫1型又は2型（C1-INH HAE）患者39例（日本人患者4例を含む）に本剤の初回用量400mgを皮下投与し、以降200mgを月1回皮下投与したときの本剤の血漿中トラフ濃度は以下のとおりであった。定常状態における本剤の血漿中トラフ濃度は概ね一定であった³⁾ 。

   C1-INH HAE患者における本剤反復皮下投与時のガラダシマブの血漿中トラフ濃度

   	Day 31	Day 61	Day 91	Day 121	Day 151	Day 182
   例数	39	39	39	38	39	39
   血漿中トラフ濃度（μg/mL）、 平均値（標準偏差）	10.5 （4.00）	8.60 （3.91）	8.39 （3.81）	8.69 （3.93）	8.20 （4.37）	8.09 （4.28）

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析

   母集団薬物動態解析において、本剤の初回用量400mgを皮下投与後、以降200mgを月1回皮下投与したHAE患者の薬物動態パラメータを検討した。定常状態における1投与間隔の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC_tau,ss）、定常状態における最高血漿中濃度（C_max,ss）及び定常状態における最低血漿中濃度（C_min,ss）の平均値（標準偏差）は、それぞれ9,920（4,470）μg・h/mL、20.5（9.66）μg/mL及び8.94（4.64）μg/mLと推定された。初回用量400mgの皮下投与後に本剤の曝露は定常状態に達した³⁾ 。
   HAE患者における本剤皮下投与後の血漿中最高濃度到達時間は約6日であった³⁾ 。
   HAE患者における本剤の見かけの分布容積の平均値（標準偏差）は、8.36（5.55）Lであった³⁾ 。
   HAE患者における本剤の見かけの全身クリアランスの平均値（標準偏差）は0.0243（0.0122）L/hであり、終末相の消失半減期は約18日であった³⁾ 。
   健康成人及びHAE患者を対象とした母集団薬物動態解析における絶対的アベイラビリティは、0.387（95%信頼区間：0.344, 0.431）と推定された³⁾ 。

健康成人において、注射部位（腹部、大腿部、上腕部）は本剤の曝露に影響しなかった⁴⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験

   成人及び12歳以上の小児の遺伝性血管性浮腫1型又は2型（C1-INH HAE）患者64例（日本人患者6例を含む）を対象とした、多施設共同プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験（本剤群39例、プラセボ群25例）を実施した。本試験は観察期（最長2ヵ月）及び治療期（6ヵ月）で構成され、投与期間は6ヵ月であった。本剤の初回用量400mgを最初の月に皮下投与し、以降200mgを月1回皮下投与した。主要評価項目である治療期6ヵ月間における治験責任医師が確認した月間HAE発作回数^注1) は下表のとおりであった。本剤群とプラセボ群との対比較で統計的に有意な差が認められた^5),6) 。

   注1) 治療期（Day1［本剤の初回投与日］からDay182までの期間）の期間で調整した月当たりのHAE発作回数

   治療期6ヵ月における治験責任医師が確認した月間HAE発作回数（有効性解析対象集団）

   	本剤群	プラセボ群
   観察期における月間HAE発作回数（回／月）	3.07±2.05（39） 2.61［0.9, 10.1］	2.52±0.94（25） 2.23［1.0, 4.3］
   治療期における月間HAE発作回数（回／月）	0.27±0.68（39） 0.00［0.0, 3.8］	2.01±1.34（24） 1.35［0.2, 4.4］
   p値注2)	<0.001	−
   上段：平均値±標準偏差（例数）、下段：中央値［最小値, 最大値］ 治療期が30日に満たないプラセボ群1例は解析から除外された。 注2) 有意水準両側5%、Wilcoxonの順位和検定

   治療期6ヵ月間における副作用は、本剤群で39例中4例（10.3%）、プラセボ群で25例中3例（12.0%）に発現した。主な副作用は注射部位反応であり、本剤群で2例（5.1%）に注射部位紅斑、注射部位内出血及び注射部位そう痒感が各1件認められ、プラセボ群で2例（8.0%）に注射部位紅斑が2件認められた^5),6) 。

本剤は活性型血液凝固第XII因子（FXIIa）の触媒ドメインに結合し、その触媒活性を阻害する。第XII因子は接触活性化経路で最初に活性化される因子であり、炎症性ブラジキニン産生カリクレイン-キニン系を開始する。本剤はプレカリクレインからカリクレインへの活性化を抑制し、それに続く遺伝性血管性浮腫の発作における炎症及び腫脹に関連するブラジキニンの生成を抑制する⁷⁾ 。

1. 18.2.1 In vitro薬理試験において、62.5nMのヒトFXIIa存在下におけるガラダシマブのFXIIa活性阻害に対するIC₅₀は15nMであった⁸⁾ 。
2. 18.2.2 In vitro薬理試験において、デキストラン硫酸による接触相活性化後のヒト血漿中のブラジキニン産生を阻害した⁸⁾ 。
3. 18.2.3 In vivoマウス受動的アナフィラキシーモデルにおいて、ガラダシマブは血管透過性の亢進を抑制した⁸⁾ 。