医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 IgA欠損症の患者

   抗IgA抗体を保有する患者では過敏反応を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 血栓塞栓症の危険性の高い患者

   人免疫グロブリン製剤を使用した患者で血栓塞栓症の報告がある。,

4. 9.1.4 溶血性・失血性貧血の患者

   ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない。感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある。

5. 9.1.5 免疫不全患者・免疫抑制状態の患者

   ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない。感染した場合には、持続性の貧血を起こすことがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤の投与によりヒトパルボウイルスB19の感染の可能性を否定できない。感染した場合には胎児への障害（流産、胎児水腫、胎児死亡）が起こる可能性がある。

• 〈無又は低ガンマグロブリン血症〉
  1. 9.7.1 低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の運動機能低下の進行抑制〉
  1. 9.7.2 18歳未満の患者は臨床試験では除外されている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。また、一般に脳・心臓血管障害又はその既往歴のある患者がみられ、血栓塞栓症を起こすおそれがある。,

1. 11.1.1 アナフィラキシー反応（頻度不明）

   びまん性紅斑を伴う全身潮紅、胸部不快感、頻脈、低血圧、喘鳴、喘息、呼吸困難、チアノーゼ等異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 無菌性髄膜炎症候群（頻度不明）

   無菌性髄膜炎（項部硬直、頭痛、発熱、羞明、悪心、嘔吐等）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 血栓塞栓症（頻度不明）

   脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等があらわれることがあるので、中枢神経症状（めまい、意識障害、四肢麻痺等）、胸痛、突然の呼吸困難、息切れ、下肢の疼痛・浮腫等の症状が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTP、LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 急性腎障害（頻度不明）

   投与に先立って患者が脱水状態にないことを確認するとともに、腎機能検査値（BUN、血清クレアチニン等）の悪化、尿量減少が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 血小板減少（頻度不明）
7. 11.1.7 肺水腫（頻度不明）

   呼吸困難等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 使用前に室温に戻し、室温に戻した後は、再び冷蔵庫に戻さないこと。
2. 14.1.2 他の製剤との混注は避けること。
3. 14.1.3 本剤は開封後できるだけ速やかに使用すること。また、使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので再使用しないこと。本剤は細菌の増殖に好適な蛋白であり、保存剤を含有していない。

1. 14.2.1 不溶物又は混濁が認められるものは使用しないこと。
2. 14.2.2 本剤は腹部、大腿部、上腕部、腰部側面等に皮下投与すること。投与量に応じて複数箇所からの投与を検討し、投与部位は少なくとも5cm離すこと。
3. 14.2.3 通常、投与速度の調節可能な注射器具（シリンジポンプ等）を用いて投与すること。
4. 14.2.4 投与速度
   1. (1) 部位あたりの投与量は、初回投与では20mL以下とし、以降の投与では患者の状態に応じて最大50mLまで増量することができる。投与速度は、初回投与では部位あたり20mL/時間以下とし、患者の状態に応じて最大50mL/時間まで徐々に増加することができる。
   2. (2) 注射部位反応が報告されているので、推奨投与速度を守り、投与毎に投与部位を変えること。

1. 14.3.1 最終有効年月日まで凍結を避けて冷蔵庫内で保存すること。
2. 14.3.2 光の影響を防ぐために、薬剤は外箱に入れた状態で保存すること。

• 〈無又は低ガンマグロブリン血症〉

  *原発性免疫不全症候群患者を対象とした国内第III相試験¹⁾ において、本剤を毎週反復皮下投与し、定常状態に達した後（投与開始16週、20週又は24週）、25例中8例で測定した血清IgG濃度は、投与から次の投与までの1週間、安定した値を示した。1週間の平均投与量は76.16mg/kg体重で、最高血中濃度の平均値は7.63g/L、最高血中濃度到達時間の中央値は2.56日であった。

  

  *原発性免疫不全症候群患者を対象とした海外第III相試験²⁾ において、本剤を週1回及び2週間に1回投与した結果、定常状態（週1回投与は投与開始6週時に測定、2週間に1回投与は投与開始12週時に測定）における本剤の血清IgG濃度パラメータ（C_max、トラフ値及びdAUC）は両投与間で類似していた。

  	週1回投与（n=9）	2週間に1回投与（n=9）
  平均投与量 （mg/kg体重）	109±17.2	207±38.4
  Cmax（g/L）	10.63±1.70	11.63±2.03
  Ctrough（g/L）	10.04±1.63	9.86±1.68
  AUC0-tau（h*g/L）	1707±294	3561±594
  dAUC（h*g/L/mg）	0.24±0.04	0.26±0.04
  平均値±標準偏差 AUC0-tau：週1回投与はAUC0-7日、2週間に1回投与はAUC0-14日 dAUC：投与量で補正したAUC0-tau

• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の運動機能低下の進行抑制〉

  慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者を対象とした国際共同第III相試験³⁾ において、本剤0.4g/kg体重又は0.2g/kg体重を週1回皮下投与したときの24週後のIgGトラフ値は、0.4g/kg体重群で20.4±3.24g/L、0.2g/kg体重群で15.4±3.06g/Lであり、24週まで持続してトラフ値が維持された。

• 〈無又は低ガンマグロブリン血症〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     定期的に静注用人免疫グロブリン製剤（IVIG）の治療を受けていた原発性免疫不全症候群の患者計25例（3歳以上12歳未満：7例、12歳以上16歳以下：4例、17歳以上58歳以下：14例）が本剤で24週間治療された。本剤は週1回で合計584回投与され、有効性評価期間の平均投与量は87.81mg/kg体重であった。
     有効性評価期間を通して、IgGトラフ値（平均IgG濃度7.21-7.53g/L）は維持された。試験中に行われたIVIGによる治療と比較して、IgGトラフ値は本剤に切り換えた後にわずかに上昇し、IgG値の幾何平均値の比は1.09を示した。重篤な細菌感染は認められず、非重篤な感染症の発現回数は2.98回/人年であった。感染症発現回数、入院日数、学校又は仕事を休んだ日数、抗生物質使用の年間割合は、IVIG及び本剤で同様であった⁴⁾ 。
     副作用は25例中21例（84.0%）に175件認められ、主な副作用は、注射部位の局所反応20例（80.0%）で、本剤投与584回中160件（27.4%）であった。

  2. 17.1.2 海外第III相試験

     *3ヵ月以上安定して免疫グロブリン補充療法を受けていた原発性免疫不全症候群患者計25例（6歳以上12歳未満：8例、12歳以上16歳未満：3例、16歳以上18歳未満：4例、18歳以上：10例）がパート1で本剤を週1回12週間投与した（平均投与量：112.14mg/kg体重）。パート1に引き続いて実施したパート2では計24例が本剤を2週間に1回投与に切り替え最長52週間投与した（平均投与量：218.62mg/kg体重）。その結果、パート1における感染症は12例に16件発現した。週1回投与での感染症の年間発現回数は2.42回/人年であり、患者あたりの感染症の年間発現回数の平均値±標準偏差は2.43±3.15回/人年であった。また、パート2における感染症は13例に17件発現した。2週間に1回投与での感染症の年間発現回数は0.90回/人年であり、患者あたりの感染症の年間発現回数の平均値±標準偏差は1.22±1.64回/人年であった。パート1の副作用は25例中4例（16.0%）に認められ、主な副作用は局所反応で注射部位内出血、注射部位疼痛各1例（4.0%）であった。パート2の副作用は24例中3例（12.5%）に認められ、主な副作用は局所反応で注射部位紅斑、注射部位腫瘤各1例（4.2%）であった⁵⁾ 。

• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の運動機能低下の進行抑制〉
  1. 17.1.3 国際共同第III相試験における維持療法

     国際共同第III相試験（多施設共同二重盲検試験）では、IVIGの前治療により慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の状態が安定化していた成人患者計172例（日本人患者11例を含む）を無作為化し、2用量の本剤（0.4g/kg体重［58例］又は0.2g/kg体重［57例］）もしくはプラセボ（57例）が（自己）投与された。
     投与期間中に慢性炎症性脱髄性多発根神経炎が再発（調整INCATスコアの1点以上のベースラインからの悪化）又は試験を中止した被験者の割合はプラセボ群の63.2%と比較し、0.4g/kg体重群で32.8%、0.2g/kg体重群で38.6%（それぞれp<0.001, p=0.007）であった⁶⁾ 。

     慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の再発又はその他の理由により試験を中止した被験者数の解析結果（Intention-to-Treat解析対象集団）

     	評価項目 達成数 n（%） （95% CI注3) ）		絶対リスク 減少 （95% CI注4) ） p値注5)	評価項目 達成数 n（%） （95% CI注3) ）	絶対リスク 減少 （95% CI注4) ） p値注5)
     	プラセボ	本剤 0.2g/kg	本剤0.2g/kg vsプラセボ	本剤 0.4g/kg	本剤0.4g/kg vsプラセボ
     再発又はその他の理由による中止注6)	N=57	N=57	-24.6 （-40.7, -6.2） 0.007	N=58	-30.4 （-46.0, -12.2） <0.001
     	36（63.2） （50.2, 74.5）	22（38.6） （27.1, 51.6）		19（32.8） （22.1, 45.6）
     CI：信頼区間 注3) 再発した被験者の割合（%）のWilsonスコア信頼区間 注4) 再発した被験者の割合（%）の差のWilsonスコア信頼区間 注5) 片側Fisher確率検定 注6) 主要有効性評価解析

     副作用は0.4g/kg体重投与では、58例中20例（34.5%）、0.2g/kg体重投与では、57例中17例（29.8%）に認められ、主な副作用は0.4g/kg体重投与では、注入部位紅斑8例（13.8%）、注入部位腫脹6例（10.3%）、0.2g/kg体重投与では、注入部位腫脹5例（8.8%）、注入部位紅斑3例（5.3%）であった。

  2. 17.1.4 国際共同長期投与試験における維持療法

     国際共同長期投与試験（第III相多施設共同非盲検48週継続試験、以降「継続試験」）では、国際共同第III相試験から移行した82例（日本人患者10例を含む）の慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者を組み入れた。継続試験では本剤の維持療法の長期の安全性及び有効性を2用量（0.2g/kg体重及び0.4g/kg体重）の週1回投与で検討した。有効性評価期間の平均値は、0.4g/kg体重群では196.1（範囲：1～330）日、0.2g/kg体重群では125.8（範囲：1～330）日であった。国際共同第III相試験を0.4g/kg体重投与で再発なく完了し、継続試験を0.4g/kg体重で開始した患者の再発率は5.6%（1/18）であった。継続試験で0.4g/kg体重の投与を受けたすべての患者の再発率は9.7%（7/72）であった。国際共同第III相試験を0.2g/kg体重投与で再発なく完了し、継続試験を0.2g/kg体重で開始した患者の再発率は、患者数は限定的ではあるが50%（3/6）であった。継続試験で0.2g/kg体重の投与を受けたすべての患者では47.9%（35/73）の患者が再発した。
     副作用は0.4g/kg体重投与では、72例中17例（23.6%）、0.2g/kg体重投与では、73例中8例（11.0%）に認められ、主な副作用は0.4g/kg体重投与では、注入部位腫脹6例（8.3%）、注入部位紅斑3例（4.2%）、0.2g/kg体重投与では、注入部位腫脹、注入部位紅斑各3例（4.1%）であった。

本剤の作用機序は完全には解明されていない。

IgG機能は、Fab機能とFc機能が知られ、IgG分子のFab部分は抗体の特異性（Fab機能）を決定する。多価IgG製品が治療効果を有するためには生理学的に意味のある抗体特異性のスペクトルを持つことが必要であるが、本剤は、5つの異なる特異性を持つ抗体（抗HBs、抗ポリオウイルス1型、抗ジフテリア毒素、抗パルボウイルスB19、抗ストレプトリジンO）の存在が確認されている。
IgG分子のFc部分はエフェクター機能（Fc機能）の媒介となるが、本剤のFcエフェクター機能は他の市販されている人免疫グロブリン製剤と同等であることが確認された。従って、本剤は、広範な各種の細菌及びウイルス性因子に対して広いスペクトルのオプソニン作用及び中和作用を示し、適切なFcエフェクター機能を有することが示唆された⁷⁾ 。

本剤はラット実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルに対して症状の発現及び進行を抑制した⁸⁾ 。