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1. 9.1.1 排尿困難のある患者

   本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため、症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 緑内障又は眼内圧亢進のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 心疾患のある患者

   定期的に血圧・脈拍数等を測定すること。
   血圧上昇、頻脈等があらわれ、症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 高血圧のある患者

   定期的に血圧・脈拍数等を測定すること。
   高血圧クリーゼがあらわれることがある。,

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣を起こすことがある。

6. 9.1.6 躁うつ病患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

7. 9.1.7 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

8. 9.1.8 脳の器質障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

9. 9.1.9 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

投与量を減じて使用すること。外国における腎機能障害患者での体内薬物動態試験で、高い血中濃度が持続する傾向が認められている。

高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットに経口投与した実験で、胎児への移行（胎児中濃度は母体血液中濃度と同程度）が報告されている。
2. 9.5.2 動物における周産期及び授乳期投与試験で、死産児の増加等が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットに経口投与した実験で、乳汁への移行（乳汁中濃度は血漿中濃度の3倍）が報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 類薬において、海外で実施された18歳以下の大うつ病性障害（DSM-IV^注）における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
   注）DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edition（DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル）

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では、血中濃度が上昇し、薬物の消失が遅延する傾向が認められている。
また、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群は主に高齢者において報告されている。,

1. 11.1.1 悪性症候群（Syndrome malin）（0.1%未満）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる悪性症候群があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 セロトニン症候群（頻度不明）

   激越、錯乱、発汗、幻覚、反射亢進、ミオクロヌス、戦慄、頻脈、振戦、発熱、協調異常等が認められた場合には、投与を中止し、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 痙攣（0.1%未満）

4. 11.1.4 白血球減少（頻度不明）

   血液検査等の観察を十分に行うこと。

5. 11.1.5 重篤な皮膚障害（頻度不明）

   皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）等の重篤な皮膚障害があらわれることがある。発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群があらわれることがあるので、食欲不振、頭痛、嘔気、嘔吐、全身倦怠感等があらわれた場合には電解質の測定を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、水分摂取制限等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 肝機能障害（0.1%未満）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

8. 11.1.8 高血圧クリーゼ（頻度不明）

   血圧の推移等に十分注意しながら投与すること。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

空腹時に服用すると嘔気、嘔吐が強く出現するおそれがあるので、空腹時の服用は避けさせること。

1. 15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。,,,,,
2. 15.1.2 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子にミルナシプラン塩酸塩12.5～100mg^注）（各n＝5）を食後単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度は、2～3時間後に最高値に達し、半減期約8時間で漸減した。薬物動態パラメータは以下のとおりであった^1),2)。

   投与量	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	T1/2β （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）
   12.5mg	2.0±0.7	40.8±6.4	7.9±1.5	314.2±17.1
   25mg	2.0±0.0	74.7±9.4	8.2±1.0	601.0±61.6
   50mg	2.6±1.1	161.9±25.2	8.2±1.3	1253.4±227.1
   100mg注）	2.6±0.9	326.9±64.0	7.9±1.3	2532.1±396.2
   Mean±S.D.

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男子（n＝4）にミルナシプラン塩酸塩25mgを1日2回8日間、食後反復経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移から、定常状態に達するのは5日目と考えられた。また、最終投与時のCmaxは初回投与時の約1.4倍に上昇したが、Tmax、T_1/2βに変化は認められなかった¹⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子（n＝8）にミルナシプラン塩酸塩15mgを空腹時^注）及び食後に単回経口投与し、食事の影響を検討した結果、空腹時投与時のCmaxは32.3±7.3ng/mLと食後投与時の39.3±8.1ng/mLに比し有意に低かったが、Tmax、T_1/2β、AUCに有意な差は認められなかった³⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   健康成人男子（n＝3）にミルナシプラン塩酸塩100mg^注）を食後単回経口投与したときの血漿蛋白結合率（限外濾過法）は、投与2時間後36.3%、投与9時間後38.5%であった¹⁾。

健康成人男子（n＝5）にミルナシプラン塩酸塩50mgを食後単回経口投与したとき、血漿中及び尿中ともに未変化体が最も多く検出され、その他にグルクロン酸抱合体、脱エチル体及び脱エチルグルクロン酸抱合体が認められた¹⁾。

健康成人男子（n＝5）にミルナシプラン塩酸塩50mgを食後単回経口投与したとき、尿中には、投与後48時間までに未変化体と代謝物を合わせて約85%が排泄された¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者（n＝8）にミルナシプラン塩酸塩50mgを空腹時^注）単回経口投与したときの血漿中濃度は、健康成人（n＝6）に比し高く推移し、AUC及びT_1/2βなどの薬物動態パラメータに有意な差が認められた⁴⁾（外国人データ）。

   対象	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	T1/2β （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   腎機能障害患者	1.9±0.6	190.0±21.8	15.0±2.4*	3,102±430*
   健康成人	1.9±0.4	146.7±10.7	8.3±0.9	1,363±142
   Mean±S.E.　＊：P＜0.05（t検定）

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者（n＝11）にミルナシプラン塩酸塩50mgを食後単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人（n＝6）に比し有意な差は認められなかったが、Cmaxの上昇、AUCの増加、T_1/2βの延長が認められた⁵⁾（外国人データ）。

   対象	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	T1/2β （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   肝機能障害患者	2.7±1.4	170±60	10.0±3.1	1,902±688
   健康成人	2.0±0.9	135±18	8.3±1.7	1,360±296
   Mean±S.D.

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者男子（66～76歳、n＝8）にミルナシプラン塩酸塩15mgを食後単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度（AUC）は健康成人男子（n＝8）に比し、有意な増加が認められた。薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   対象	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	T1/2β （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）
   健康高齢者	3.0±1.2	45.1±11.4	9.2±1.7	455.2±97.6*
   健康成人	2.4±0.5	39.3±8.1	7.8±1.1	344.7±49.5
   Mean±S.D.　＊：P＜0.05（t検定）

   注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、ミルナシプラン塩酸塩として1日25mgを初期用量とし、1日100mgまで漸増し、1日2～3回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、高齢者には、1日25mgを初期用量とし、1日60mgまで漸増し、1日2～3回に分けて食後に経口投与する。」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   精神科領域及び内科・心療内科領域における、うつ病・うつ状態患者を対象とした承認時までの臨床試験（二重盲検比較試験を含む）をまとめた改善率（中等度改善以上）は56.4%（137/243）であった。また、そのうち65歳以上の高齢者における改善率（中等度改善以上）は59.1%（13/22）であった^{6),7),8),9),10),11),12),13)} 。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   イミプラミン塩酸塩⁹⁾及びミアンセリン塩酸塩¹⁰⁾を対照とした二重盲検比較試験における有効性は下表のとおりであり、同等とみなしうる臨床的に許容できる改善率の差を10%とすると、本剤（ミルナシプラン塩酸塩）はイミプラミン塩酸塩と同等と判断できなかったが、ミアンセリン塩酸塩とは同等と判断された。

   薬剤名	ミルナシプラン 塩酸塩群	イミプラミン 塩酸塩群	ミルナシプラン 塩酸塩群	ミアンセリン 塩酸塩群
   投与量 （開始用量→最高用量）	50mg/日 →150mg/日注）	50mg/日 →150mg/日	50mg/日 →100mg/日	30mg/日 →60mg/日
   全般改善度における 「中等度改善以上」の改善率 （症例数）	58.1% （36/62）	56.3% （36/64）	48% （40/83）	39% （37/95）
   改善率の差の 90%信頼区間	－14.3%～17.9%		－3.0%～21.5%

   各試験における副作用及び臨床検査値異常変動の発現状況は下表のとおりであった。

   薬剤名	ミルナシプラン 塩酸塩群	イミプラミン 塩酸塩群	ミルナシプラン 塩酸塩群	ミアンセリン 塩酸塩群
   副作用発現率 （症例数）	41.9% （26/62）	50.8% （33/65）	32.5% （27/83）	43.2% （41/95）
   臨床検査値異常変動発現率 （症例数）	12.7% （7/55）	10.2% （6/59）	8.9% （5/56）	23.6% （17/72）

   注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、ミルナシプラン塩酸塩として1日25mgを初期用量とし、1日100mgまで漸増し、1日2～3回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、高齢者には、1日25mgを初期用量とし、1日60mgまで漸増し、1日2～3回に分けて食後に経口投与する。」である。

1. 17.2.1 製造販売後臨床試験

   製造販売後に実施したイミプラミン塩酸塩を対照とした二重盲検比較試験¹⁴⁾において、最終全般改善度「中等度改善以上」の改善率における本剤（ミルナシプラン塩酸塩）群のイミプラミン塩酸塩群に対する非劣性（非劣性限界値Δ＝10%）は検証されなかった。なお、1週時全般改善度「軽度改善以上」の改善率における本剤高用量開始群の低用量開始群に対する優越性も検証されなかった。

   薬剤名	ミルナシプラン塩酸塩		対照薬
   	低用量開始群	高用量開始群	イミプラミン塩酸塩群
   投与量 （開始用量→最高用量）	25mg/日→100mg/日	50mg/日→100mg/日	50mg/日→150mg/日
   平均投与量±標準偏差	73.2±36.0mg/日	80.6±24.4mg/日	87.9±38.3mg/日
   最終全般改善度における 「中等度改善」以上の改善率 （症例数）	61.2% （180/294）	55.8% （163/292）	67.7% （205/303）
   イミプラミン塩酸塩群との 改善率の差の95%信頼区間	－14.1%～1.2%	－19.6%～－4.1%	-

   安全性について、抗コリン性副作用の総発現症例率は、イミプラミン塩酸塩群と比べて本剤（ミルナシプラン塩酸塩）群において有意に低かった（P＜0.01,Fisherの正確検定（片側））。一方、悪心、嘔吐及び胃腸障害の総副作用発現症例率は、本剤高用量開始群において、イミプラミン塩酸塩群及び本剤低用量開始群と比べて有意に高かった（P＜0.025,Fisherの正確検定（片側））。早期中止症例^※1におけるこれら胃腸障害の発現は、本剤高用量開始群で多く認められた。
   ※1 早期中止症例：1週目来院時（投与開始7日後±3日）にそれ以前の状況を踏まえて投与中止が適切と判断された症例

   抗コリン性副作用及び胃腸障害の副作用発現状況

   分類		ミルナシプラン塩酸塩				対照薬
   		低用量開始群 （N＝299）		高用量開始群 （N＝294）		イミプラミン 塩酸塩群（N＝309）
   		例数	（%）	例数	（%）	例数	（%）
   副作用		211	70.6	207	70.4	236	76.4
   抗コリン 性副作用	口渇	82	27.4	70	23.8	142	46.0
   	便秘	63	21.1	63	21.4	83	26.9
   	排尿困難	28	9.4	37	12.6	31	10.0
   	調節障害（眼障害）	15	5.0	8	2.7	18	5.8
   	散瞳	3	1.0	2	0.7	4	1.3
   抗コリン性副作用　合計		132	44.1	116	39.5	175	56.6
   胃腸障害副作用	悪心	48	16.1	70	23.8	26	8.4
   	嘔吐	13	4.3	15	5.1	4	1.3
   	胃腸障害	0	0	1	0.3	0	0
   胃腸障害副作用 合計		53	17.7	76	25.9	28	9.1

   早期中止症例率及び早期中止症例における胃腸障害副作用発現状況

   薬剤名	ミルナシプラン塩酸塩		対照薬
   	低用量開始群	高用量開始群	イミプラミン塩酸塩群
   早期中止症例率（症例数）	10.0%（30/299）	13.6%（40/294）	10.0%（31/309）
   早期中止症例のうち 胃腸障害副作用発現症例数	23.3%（7/30）	50.0%（20/40）	19.4%（6/31）

2. 17.2.2 製造販売後臨床試験

   製造販売後に、本剤（ミルナシプラン塩酸塩）又はパロキセチン塩酸塩水和物（パロキセチンとして30又は40mg/日）を9週間投与する二重盲検比較試験¹⁵⁾を実施した。本剤100mg/日群及びパロキセチン塩酸塩水和物群のハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D17）合計スコアの変化量は下表のとおりであり、本剤100mg/日のパロキセチン塩酸塩水和物に対する非劣性（非劣性限界値Δ＝2.0）が検証された。

   		ミルナシプラン塩酸塩 100mg/日群 （N＝249）	パロキセチン塩酸塩水和物群 （30又は40mg/日） （N＝253）
   HAM-D17 合計スコア	開始時	22.1±3.4	22.1±3.2
   	最終評価時	9.2±6.0	9.0±6.0
   	変化量	－12.9±5.8	－13.1±6.2
   パロキセチン塩酸塩水和物群との差※2		0.1 （－1.1～1.3）	-
   ※2（ ）はDunnett型の95%同時信頼区間　Mean±S.D.

   
   副作用発現頻度は、本剤100mg/日群で71.6%（217/303例）及びパロキセチン塩酸塩水和物群で69.3%（208/300例）であった。

本剤のうつ病・うつ状態に対する作用機序は、以下の試験結果^16),17)よりセロトニン及びノルアドレナリン再取り込みの特異的な阻害であると考えられている。

1. 18.1.1 ラット脳内セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み部位に親和性を示し、セロトニン及びノルアドレナリンの取り込みをともに阻害した（in vitro）。
2. 18.1.2 ラット脳内の細胞外セロトニン及びノルアドレナリン濃度を有意に増加させた（10、30mg/kg、p.o.）。
3. 18.1.3 各種神経伝達物質受容体に対してほとんど親和性を示さず、またモノアミン酸化酵素活性にも影響は認められなかった（in vitro）。

ラット及びマウス強制水泳試験において、有意な不動時間短縮作用が認められた¹⁶⁾（30mg/kg、p.o.）。