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1. 9.1.1 急性腎障害を起こすおそれのある患者

   次のような患者では、投与後1～2週に腎機能検査を行うこと。

   • 中等度の腎機能障害のある患者
   • 腎毒性を有する薬剤又は利尿剤を併用している患者
   • 本剤の投与により、腎機能障害や急性期反応を含む脱水症状を起こしたことのある患者

1. 9.2.1 *重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス35mL/min未満）のある患者
   1. (1) 投与しないこと。急性腎障害を起こすことがある。
   2. (2) 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある¹⁾。
2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。 全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠動物（ラット）へのゾレドロン酸の皮下投与によって、催奇形性、妊娠後期・分娩期の母動物の死亡が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を考慮すること。他のビスホスホネート系薬剤において、動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に高齢者では腎機能が低下していることが多く、脱水を起こしやすいため、投与に際しては、腎機能や脱水に注意を払うこと。本剤は、主として腎臓から排泄される。

1. 11.1.1 急性腎障害、間質性腎炎、ファンコニー症候群（頻度不明）

   急性腎障害、間質性腎炎、ファンコニー症候群（低リン血症、低カリウム血症、代謝性アシドーシス等を主症状とする近位腎尿細管障害）等の腎障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 低カルシウム血症（0.3%）

   QT延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので、異常が認められた場合にはカルシウム剤を投与する等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

4. 11.1.4 外耳道骨壊死（頻度不明）

5. 11.1.5 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

6. 11.1.6 アナフィラキシー（頻度不明）

• 針は、ゴム栓の刻印部（○印）に垂直にゆっくり刺すこと。斜めに刺した場合、削り片の混入及び液漏れの原因となるおそれがある。また、針は同一箇所に繰り返し刺さないこと。

1. 14.2.1 投与速度

   本剤は一定の速度で15分以上かけて点滴静脈内注射すること。

2. 14.2.2 外観に異常を認めた場合には使用しないこと。
3. 14.2.3 カルシウム及びマグネシウム等の2価陽イオンを含有する点滴用液と混合しないこと。
4. 14.2.4 本剤は他の薬剤と混ぜたり、同時に投与したりしないこと。他剤とは別の点滴ラインから一定の速度で投与すること。

日本人原発性骨粗鬆症患者12例にゾレドロン酸5mgを15分以上かけて単回点滴静注したとき、点滴静注終了直後に最高値を示し、点滴静注終了24時間後までに最高値の1%以下に低下した。その後も徐々に低下し、点滴静注終了336時間後には半数名以上で定量下限未満となった²⁾。

（平均値＋標準偏差、n=12）

日本人原発性骨粗鬆症患者12例にゾレドロン酸5mgを15分以上かけて単回点滴静注したとき、最終相における分布容積（平均値±標準偏差）は575±148Lであった²⁾。

外国人悪性腫瘍患者を対象に¹⁴Cで標識したゾレドロン酸4mg^注）を点滴静注した検討の結果、ゾレドロン酸は代謝を受けなかった³⁾。

日本人原発性骨粗鬆症患者12例にゾレドロン酸5mgを15分以上かけて単回点滴静注したとき、点滴静注終了24時間後までに投与量の45.3%（平均値）が未変化体として尿中に排泄された²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害を伴う外国人悪性腫瘍患者にゾレドロン酸4mg^注）を点滴静注したとき、Cmaxは腎機能障害で大きな影響はなく、AUCは腎機能障害者において正常者より高値を示し、CL_Rは腎機能障害者において正常者よりやや低下した³⁾。なお、クレアチニンクリアランスが40mL/min以下の患者では薬物動態は検討されていない。

   表　腎機能障害程度ごとの薬物動態パラメータ

   クレアチニン クリアランス （mL/min）	n	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （ng・h/mL）	CLR （mL/min）
   ≧80	9	309±71	408±90	59±24
   50-79.9	7	339±56	519±97	53±28
   ≦49.9	3	365±121	603±270	32±3
   （平均値±標準偏差）

   注）本剤の承認された効能・効果及び用量は、「骨粗鬆症」及び「5mg」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   原発性骨粗鬆症患者を対象にゾレドロン酸5mg又はプラセボを1年に1回2年間投与した国内第Ⅲ相二重盲検試験⁴⁾において、主要評価項目であるKaplan-Meier推定法に基づく新規椎体骨折の累積発生率は、ゾレドロン酸群［330例（女性309例、男性21例）］及びプラセボ群［327例（女性308例、男性19例）］で、それぞれ3.3%及び9.7%であり（ハザード比0.35）、ゾレドロン酸はプラセボに対して有意な骨折抑制効果を示した（log-rank検定、p=0.0029）。また、ゾレドロン酸は、すべての時点（6、12、24ヵ月後）で腰椎（L2-4）、大腿骨近位部、大腿骨頸部の骨密度をプラセボに比べ増加させた。腰椎、大腿骨近位部及び大腿骨頸部の24ヵ月後の骨密度増加率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で0.58±5.45%（138例）、−0.73±4.00%（198例）及び−0.44±4.94%（198例）に対し、ゾレドロン酸群で8.60±4.15%（107例）、3.30±3.41%（172例）及び3.63±5.23%（172例）であった。

   表　国内第Ⅲ相臨床試験における骨折発生率

   	ゾレドロン酸群			プラセボ群			ハザード比 （95%信頼区間）
   	n	N	累積発生率	n	N	累積発生率
   新規椎体骨折a）	10	330	3.3%	29	327	9.7%	0.35 （0.17～0.72）
   椎体骨折 （新規＋増悪）b）	11	330	3.6%	29	327	9.7%	0.39 （0.19～0.78）
   臨床椎体骨折c）	5	330	1.7%	17	331	5.6%	0.30 （0.11～0.82）
   非椎体骨折	20	330	6.9%	37	331	12.3%	0.55 （0.32～0.95）
   n：骨折発生例数、N：評価対象例数、累積発生率：Kaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月時の骨折発生率 a）投与開始前に正常であった椎体に新たに発生した骨折で、専門読影者により中央判定されたもの（主要評価項目） b）新規椎体骨折及び増悪椎体骨折（増悪椎体骨折：投与開始前に既に骨折していた椎体に発生した骨折で、専門読影者により中央判定されたもの） c）被験者の訴え（臨床症状）があり、かつ治験担当医師がX線画像又はMRI等で椎体に認めた骨折

   安全性評価（臨床検査値測定）は、治験薬投与開始前、開始時、3日後、1、2、4、12週後、6、12ヵ月後（2回目投与前、投与時、3日後、1、2、4週後）、18、24ヵ月後、中止時に実施した。
   ゾレドロン酸群の副作用発現頻度は59.2%（197/333例）であった。主な副作用は、発熱39.3%（131/333例）、関節痛10.8%（36/333例）、筋肉痛8.1%（27/333例）、倦怠感7.8%（26/333例）、インフルエンザ様疾患6.9%（23/333例）、血中カルシウム減少6.3%（21/333例）、頭痛6.0%（20/333例）等であった。

ゾレドロン酸は主に破骨細胞の機能喪失⁵⁾及びアポトーシスの誘導⁶⁾により、骨吸収抑制作用を示す。

ゾレドロン酸はマウス頭蓋冠培養系において、1,25-ジヒドロキシビタミンD₃によるマウス頭蓋冠からのカルシウム遊離を用量依存的に抑制した⁷⁾。

1. 18.3.1 卵巣摘出ラットにおいて、単回静脈内投与により、投与32週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し、血漿中酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5bの上昇を抑制した^8),9)。また、週1回反復皮下投与により、52週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し、尿中デオキシピリジノリンの上昇を抑制した¹⁰⁾。
2. 18.3.2 卵巣摘出アカゲザルにおいて、週1回反復皮下投与により、69週後における骨密度の減少を抑制し、尿中Ⅰ型コラーゲン N-テロペプチドの上昇を抑制した¹¹⁾。

卵巣摘出ラット及び卵巣摘出アカゲザルにおいて、骨密度減少抑制作用を示す用量で、石灰化障害を起こさなかった^10),11)。

1. 18.5.1 ラット大腿骨閉鎖骨折モデルにおいて、単回静脈内投与により、骨折部位の骨強度を増加させた（骨折6週後）¹²⁾。
2. 18.5.2 ウサギ脛骨の骨切延長術モデルにおいて、骨切術時及び骨切術2週後の静脈内投与により、骨切術6週後における骨延長部位の骨強度を増加させた¹³⁾。また、骨切術18週後において皮質骨端の消失の遅延が認められたが、骨切術44週後において骨癒合を阻害しなかった¹⁴⁾。