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1. 9.1.1 QT間隔延長を起こしやすい患者（先天性QT延長症候群、うっ血性心不全、徐脈性不整脈、低カリウム血症、低マグネシウム血症や低カルシウム血症のある患者等）

   心電図モニターを行うなど観察を十分に行うこと。QT間隔延長を起こすおそれがある。,,,

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある。,

1. 9.3.1 肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

   本剤の投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には、肝機能、心電図モニター等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること。また、必要に応じて投与量を調節するなど適切な処置を行うこと。本薬の血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。雄ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、90mg/kg/日（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約1.9倍の曝露量に相当）を投与した際に、受胎率低値、生存胎児数低値等の生殖機能及び初期胚発生に及ぼす影響が認められている。
3. 9.4.3 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。ラットを用いた反復投与毒性試験において90mg/kg/日（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約1.9倍の曝露量に相当）を投与した際に、及びサルを用いた反復投与毒性試験において10mg/kg/日（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約0.6倍の曝露量に相当）を投与した際に、精巣毒性が認められている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラットに30mg/kg/日（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約1.1倍の曝露量に相当）を経口投与した場合に胎児体重低値が、ウサギに10mg/kg/日（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約0.3倍の曝露量に相当）を経口投与した場合に骨格奇形又は変異が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中への移行が報告されている。ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない。

生後12カ月未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重度の下痢（4.8%）

   重度の下痢により脱水症状を来すおそれがあるので、補液等の適切な処置を行うとともに、本剤の減量又は休薬を考慮すること。,

2. 11.1.2 肝機能障害（3.2%）

3. 11.1.3 QT間隔延長（頻度不明）

   ,,,

1. 14.1.1 *本剤は吸湿性があるため、分包せずボトルのまま交付すること。
2. 14.1.2 *患者又は保護者等に対し、以下の点に注意するよう説明すること。
   • 冷蔵を避けて室温で保存すること。
   • 開封後は、湿気を防ぐため、ボトル内の乾燥剤は取り出さず、使用の都度ボトルのキャップをしっかり締めること。

1. 15.2.1 ラットを用いた1カ月間反復経口投与による腎毒性試験において、180mg/kg/日の投与（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約10.4倍の曝露量に相当）で、腎臓の鉱質沈着及び好塩基性尿細管に加えて、カルシウム代謝に関連する所見（尿中カルシウム排泄量高値等）が認められた。
2. 15.2.2 サルを用いた13週間反復経鼻胃管投与による眼毒性試験において、15mg/kg/日の投与（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約0.9倍の曝露量に相当）で網膜電図変化が、60mg/kg/日の投与（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約7.1倍の曝露量に相当）で杆体細胞機能障害が示唆される暗順応網膜電図振幅の大幅な低下が認められた。また、サルを用いた52週間反復経口投与毒性試験において、40mg/kg/日の投与（臨床での最大投与量150mg/m²の1日2回投与時の約3.5倍の曝露量に相当）で杆体錐体層及び外顆粒層の網膜視細胞の単細胞壊死が認められた。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人24例に本薬75mgを空腹時に単回経口投与及び1日2回6日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中本薬濃度-時間推移を以下に示す。6日間反復経口投与時におけるAUCの累積比は約4であった¹⁾（外国人データ）。

   評価時点	例数	Cmax （μg/mL）	AUCa） （μg・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）	V/F （L）	CL/F （L/h）
   投与開始 1日目	23	0.27 （43.2）	1.91 （54.7）b）	5.00 ［2.18, 24］	3.46 （31.3）b）	196 （38.6）b）	39.2 （54.7）b）
   投与開始 9日目	21	0.96 （44.1）	7.65 （52.5）c）	4.00 ［2, 5.02］	4.96 （30.7）c）	70.2 （36.9）c）	9.81 （52.5）c）
   幾何平均値（幾何CV%）、tmaxは中央値［範囲］ a）単回投与：AUC0-inf（投与後無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積）、反復投与：AUC0-12h（投与0～12時間後までの血漿中濃度-時間曲線下面積） b）22例、c）19例

   

2. 16.1.2 ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者

   ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者に本薬又は本薬の懸濁液115mg/m²（体表面積）を1日2回、4カ月後に維持用量150mg/m²（体表面積）を1日2回食事とともに反復経口投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す²⁾（外国人データ）。

   評価時点	用量 （mg/m2）	カプセル		懸濁液
   		Cmax （μg/mL）	AUCt （μg・h/mL）	Cmax （μg/mL）	AUCt （μg・h/mL）
   投与開始 4カ月時	115	2.13（63.2） （5例）	33.90 （1例）	1.35（66.5） （18例）	8.31（88.5） （14例）
   投与開始 8カ月時	150	2.51（53.3） （7例）	14.83（66.7） （3例）	2.61（37.0） （9例）	22.11（63.1） （4例）
   投与開始 17カ月時	150	－	－	1.90, 2.25 （2例）	18.00 （1例）
   幾何平均値（幾何CV%）（例数）、2例以下は個別値、－：該当なし

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人15例に本剤75mgを単回投与したとき、空腹時投与に対する食後投与の本薬のC_max及びAUCの幾何平均値の比（食後/絶食時）とその90%信頼区間は、高脂肪食摂取時では0.471［0.416, 0.534］及び0.737［0.666, 0.815］、低脂肪食摂取時では0.784［0.663, 0.926］及び0.833［0.704, 0.986］であった³⁾（外国人データ）。
   また、健康成人に本剤のカプセル内容物75mgを単回投与したとき、服用補助食品を使用したときの本薬の薬物動態への影響を評価した結果を以下に示す^4),5)（外国人データ）。

   服用補助食品の種類	例数	服用補助食品未使用時に対する使用時の血漿中薬物動態パラメータの比較
   		Cmax	AUC0-inf
   オレンジジュース	15例	0.914 ［0.774, 1.078］	0.921 ［0.788, 1.077］a）
   アップルソース	15例	1.159 ［0.996, 1.348］	1.182 ［0.992, 1.407］b）
   潰したバナナ	16例	0.893 ［0.763, 1.045］	0.934 ［0.795, 1.097］
   ヨーグルト	16例	1.040 ［0.948, 1.142］	1.120 ［0.997, 1.259］
   オートミール	14例	1.116 ［0.988, 1.261］	1.165 ［0.993, 1.366］
   ピーナッツバター	14例	0.977 ［0.776, 1.229］	1.166 ［0.906, 1.499］b）
   Cream of Wheat	14例	1.066 ［0.954, 1.192］	1.090 ［0.960, 1.237］
   a）14例、b）13例

本薬のヒト血漿タンパク結合率は99%以上であった⁶⁾（in vitro）。

本薬は主にCYP3Aによって代謝される⁷⁾（in vitro）。健康成人に¹⁴C標識した本薬104mgを単回経口投与したとき、血漿中には、主な代謝物は酸化体（HM17）及び脱水素化体（HM21）であり、それぞれ15.1～16.8%、2.7～13.9%であった⁸⁾（外国人データ）。
また、本薬はCYP2C19、CYP3A4に対して阻害作用を示したことから、これらの酵素により代謝される他の薬剤の血中濃度に影響を与える可能性がある（in vitro）。,,,

健康成人に¹⁴C標識した本薬104mgを単回経口投与したとき、投与240時間後までの総投与放射能に対する累積尿中放射能排泄率及び累積糞中放射能排泄率（平均値（CV%））は、それぞれ0.705（28）%及び61.6（19）%であった⁸⁾（外国人データ）。
本薬はP-gpの基質である⁹⁾（in vitro）。また、本薬はP-gp、OCT1及びMATE1に対して阻害作用を示したことから、これらのトランスポーターにより輸送される他の薬剤の血中濃度に影響を与える可能性がある^9),10),11)（in vitro）。,,

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害の程度の異なる被験者（推定糸球体ろ過量（eGFR）の測定値に基づいて分類）における本薬50mg及びリトナビルを単回経口投与したときの薬物動態を、腎機能が正常な被験者（eGFR 90mL/min/1.73m²以上）と比較検討した結果を以下に示す¹²⁾。なお、本薬単独投与時のデータは得られていない。

   腎機能	Cmax	AUCinf
   	幾何平均値の比 ［90%信頼区間］	幾何平均値の比 ［90%信頼区間］
   中等度（30～59mL/min/1.73m2以下）/正常	0.87 ［0.64, 1.18］	1.35 ［0.85, 2.14］
   重度（15～29mL/min/1.73m2以下）/正常	1.26 ［0.68, 2.31］	1.81 ［0.72, 4.56］
   被験者数：正常（9例）、中等度（5例）、重度（4例）

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害の程度の異なる被験者（Child-pugh scoresに基づいて分類）における本薬50mg及びリトナビルを単回経口投与したときの薬物動態を、肝機能が正常な被験者と比較検討した結果を以下に示す¹³⁾。なお、本薬単独投与時のデータは得られていない。

   肝機能	Cmax	AUCinf
   	幾何平均値の比 ［90%信頼区間］	幾何平均値の比 ［90%信頼区間］
   軽度（Child-pugh分類クラスA）/正常	0.89 ［0.66, 1.44］	0.89 ［0.62, 1.26］
   中等度（Child-pugh分類クラスB）/正常	1.05 ［0.88, 1.26］	1.13 ［0.96, 1.33］
   被験者数：正常（11例）、軽度（9例）、中等度（7例）

1. 16.7.1 併用薬がロナファルニブの薬物動態に及ぼす影響

   本薬とリファンピシン、フルコナゾール又はケトコナゾールを併用投与したときの本薬の薬物動態への影響を評価した結果を以下に示す^1),14),15)（外国人データ）。,,,,

   併用薬	併用薬の用量	本薬の用量	幾何平均値の比 ［90%信頼区間］ （併用時/本薬単独投与時）
   			Cmax	AUC
   リファンピシン	600mg qd	50mg単回＊）	0.08 ［0.06, 0.11］	0.02 ［0.01, 0.03］
   ケトコナゾール	200mg qd	50mg単回	3.70 ［3.04, 4.49］	5.25 ［4.18, 6.57］
   フルコナゾール	200mg qd	75mg bid	0.91 ［0.79, 1.05］	0.87 ［0.73, 1.02］
   ＊）本薬のバイオアベイラビリティが低いこと、用量依存的な消化管における不忍容性、及び本薬が主にCYP3A4で代謝されることから、本薬の全身曝露量を増加させ、一日あたりの総投与量を減量するためにリトナビルを併用した。

2. 16.7.2 ロナファルニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   本薬の定常状態において、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロペラミド、ミダゾラム、フェキソフェナジン又はオメプラゾールを併用投与したときのこれらの薬物の薬物動態への影響を評価した結果を以下に示す^{3),16),17),18),19)}（外国人データ）。,,,,,

   併用薬	併用薬の用量	本薬の用量	幾何平均値の比 ［90%信頼区間］ （本薬併用時/基質となる薬剤単独投与時）
   			Cmax	AUC
   ロスバスタチン	10mg単回	50mg bid＊）	0.99 ［0.79, 1.23］	0.88 ［0.75, 1.02］
   ピタバスタチン	2mg単回	50mg bid＊）	1.09 ［0.86, 1.37］	1.08 ［0.91, 1.28］
   ロペラミド	2mg単回	100mg bid	3.14 ［2.80, 3.53］	3.99 ［3.45, 4.61］
   ミダゾラム	3mg単回	100mg bid	2.80 ［2.40, 3.28］	7.39 ［6.28, 8.70］
   フェキソフェナジン	180mg単回	100mg bid	1.21 ［0.96, 1.54］	1.24 ［1.05, 1.47］
   オメプラゾール	40mg単回	75mg bid	1.28 ［1.01, 1.61］	1.60 ［1.32, 1.94］
   ＊）本薬のバイオアベイラビリティが低いこと、用量依存的な消化管における不忍容性、及び本薬が主にCYP3A4で代謝されることから、本薬の全身曝露量を増加させ、一日あたりの総投与量を減量するためにリトナビルを併用した。

1. 17.1.1 海外第Ⅱ相試験

   ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群及びプロセシング不全性のプロジェロイド・ラミノパチー患者^注1)を対象とする2つの第Ⅱ相臨床試験（07-01-0007試験及び09-06-0298試験）が実施された。主な選択基準は、早老症の臨床兆候を呈し、かつLMNA遺伝子又はZMPSTE24遺伝子の変異を有することが確認された患者とされた。これらの試験のうち本薬が単独投与された患者は、07-01-0007試験の全被験者（ProLon1）²⁾及び09-06-0298試験の一部の被験者（ProLon2）²⁰⁾であった。ProLon1では、本薬115mg/m²を1日2回経口投与から開始し、投与開始後4カ月時に150mg/m²の1日2回に増量され、投与期間は24～30カ月であり、ProLon2では、本薬150mg/m²を1日2回経口投与とされ、投与期間は12～36カ月であった。ProLon1とProLon2の被験者を合わせた63例のうち、プロセシング不全性のプロジェロイド・ラミノパチー患者を除く62例のハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者（日本人患者2例を含む）を治療コホートとし、プロジェリア研究財団が有する国際プロジェリア疾患登録システムから特定された本薬未使用の患者に対して性別と大陸（居住地域）で治療コホートとマッチングした未治療集団を主要マッチングコントロールとして、生存時間解析を行った。治療コホートでは治療開始年齢を、未治療集団ではマッチングペアとなった治療例の治療開始年齢と一致させた年齢を追跡開始年齢とし、3年時点で打切りとした主要解析の結果、治療コホートと主要マッチングコントロールのKaplan-Meier生存曲線は図のとおりであり、統計学的に有意な差が認められた（p=0.0002、性別及び大陸（居住地域）で層別化した層別ログランク検定、有意水準両側5%）。3年時点で打切りとした平均生存時間（平均値±標準誤差）は、治療コホートで2.828±0.0845年、主要マッチングコントロールで2.340±0.1368年であった。また、最終追跡時点で打切りとした平均生存時間（平均値±標準誤差）は、治療コホートで8.097±0.5670年、主要マッチングコントロールで5.324±0.6008年であった²¹⁾。

   

   なお、07-01-0007試験及び09-06-0298試験においては年間体重増加率を評価することが主たる目的とされ、年間体重増加率（平均値±標準偏差）の結果は、07-01-0007試験ではベースライン時に0.401±0.440kg/年、試験終了時に0.403±0.416kg/年であり²⁾、09-06-0298試験（ProLon2のみ）ではベースライン時に0.676±0.705kg/年、試験終了時に0.372±0.228kg/年であった²⁰⁾。
   ProLon1及びProLon2における副作用発現割合は96.8%（61/63例）であり、主な副作用は、嘔吐85.7%（54/63例）、下痢77.8%（49/63例）、食欲減退41.3%（26/63例）、悪心38.1%（24/63例）、疲労28.6%（18/63例）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加28.6%（18/63例）、体重減少27%（17/63例）、腹痛23.8%（15/63例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加22.2%（14/63例）であった²²⁾。

   注1) 投与開始後にプレラミンAのプロセシングには異常がないと判断され、本剤の投与対象外と考えられたプロジェロイド・ラミノパチー患者1例を含む

1. 17.3.1 QT/QTc評価試験

   健康成人（64例）に本剤200mgを1日2回9日間反復投与し、投与開始10日目の朝に本剤200mgを単回投与したとき、本剤200mg投与時とプラセボ投与時とのQTcF間隔のベースラインからの変化量の差の最小二乗平均値（ΔΔQTcF）の最大値は、18.8ms（90%信頼区間：10.94, 26.70）であった²³⁾（外国人データ）。,,

ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群及びプロセシング不全性のプロジェロイド・ラミノパチーはいずれもLMNA変異又はZMPSTE24変異に起因してファルネシル化したプレラミンA（プロジェリン又はプロジェリン様タンパク質）が産生・蓄積する疾患であり、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である本薬は、プロジェリン又はプロジェリン様タンパク質の産生を抑制する。なお、LMNA遺伝子の変異の場合はヘテロ接合性、ZMPSTE24遺伝子の変異の場合はホモ接合性又は複合ヘテロ接合性であることが報告されている。

1. 18.2.1 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害作用

   本薬のファルネシルトランスフェラーゼの50%阻害濃度は1.9nmol/Lであった²⁴⁾。

2. 18.2.2 核ブレブ形成抑制

   プロジェリン発現HeLa細胞及びハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者由来皮膚線維芽細胞において、本薬（0.5、1.0又は2.0μmol/L）の48時間の処置により、濃度依存的に核ブレブの形成が抑制された²⁵⁾。

3. 18.2.3 生存期間の延長

   ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群のモデルマウス（Lmna^G609G/G609Gマウス）において、無処置群と比較し、本薬投与群では生存期間の延長が認められた²⁶⁾。

4. 18.2.4 プロジェリン濃度低下

   本薬を単独投与したハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者における血漿プロジェリン濃度は、ProLon1では115mg/m²を1日2回、4カ月投与した後、ベースラインに比較して48%低下し、その後150mg/m²を1日2回に増量して投与した結果、ベースラインに比較して50～62%低下した。ProLon2では150mg/m²を1日2回投与した結果、ベースラインに比較して36.7%低下した²⁷⁾。