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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   初回投与後、一過性の急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 カルシウム拮抗剤による重篤な副作用発現の既往のある患者

   シルニジピンの臨床試験では除外された。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害（血清クレアチニン値が3.0mg/dL以上）のある患者

   腎機能障害を悪化させるおそれがある¹⁾。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   初回投与後、一過性の急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   シルニジピンは主として肝臓で代謝されるため、シルニジピンの血中濃度が上昇する可能性がある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者、特に胆汁性肝硬変及び胆汁うっ滞のある患者

   バルサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、バルサルタンの血中濃度が上昇する可能性がある。外国において、軽度～中等度の肝機能障害のある患者でバルサルタンの血漿中濃度が、健康成人と比較して約2倍に上昇することが報告されている。

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^2),3)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。バルサルタンを含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤並びにアンジオテンシン変換酵素阻害剤で、妊娠中期～末期に投与された患者に胎児・新生児死亡、羊水過少症、胎児・新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全、羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、脳、頭蓋顔面の奇形、肺の発育形成不全等があらわれたとの報告がある^1),4)。また、海外で実施されたアンジオテンシン変換酵素阻害剤におけるレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある⁵⁾。また、シルニジピンにおける動物実験（ラット）で、胎児毒性並びに妊娠期間及び分娩時間の延長が報告されている^6),7),8)。,

授乳しないことが望ましい。バルサルタンにおける動物実験（ラットの授乳期経口投与）の3mg/kg/日で、乳汁中へ移行するとの報告がある。シルニジピンも動物実験（ラット）で、母乳中へ移行することが報告されている⁹⁾。また、バルサルタンにおける動物実験（ラットの周産期及び授乳期経口投与）の600mg/kg/日で出生児の低体重及び生存率の低下が認められており、200mg/kg/日以上で外表分化の遅延が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
2. 9.8.2 バルサルタン単独投与による高齢者での薬物動態試験で、バルサルタンの血漿中濃度が非高齢者に比べて高くなることが認められている。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭、舌の腫脹等が症状としてあらわれることがある。

2. 11.1.2 肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 腎不全（頻度不明）
4. 11.1.4 高カリウム血症（頻度不明）
5. 11.1.5 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,

6. 11.1.6 無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

9. 11.1.9 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
11. 11.1.11 天疱瘡、類天疱瘡（いずれも頻度不明）

    水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に本剤を食後に単回経口投与した時、血中のバルサルタン及びシルニジピンは、それぞれ投与後3及び2時間で最高濃度に達し、それぞれ半減期5.4及び7.7時間で消失した¹²⁾。

   	本剤投与時
   	バルサルタン	シルニジピン
   例数	13	13
   Cmax（ng/mL）	2697±879	16.1±5.9
   Tmax（hr）	3.0（1.0～4.0）	2.0（1.0～6.0）
   AUC24hr（ng・hr/mL）	13508±4995	61.1±10.5
   t1/2（hr）	5.4±0.6	7.7±1.5
   平均値±標準偏差、Tmax：中央値（最小値～最大値）

2. 16.1.2 生物学的同等性

   健康成人男性に本剤を空腹時に単回経口投与した時、血中のバルサルタン及びシルニジピンは、それぞれ投与後2及び3時間で最高濃度に達し、それぞれ半減期5.6及び7.0時間で消失した。本剤投与時とバルサルタン80mg錠・シルニジピン10mg錠の併用投与時とのC_max及びAUC_lastはいずれも同様であり、本剤と各単剤の併用は生物学的に同等であることが確認された¹³⁾。

   	本剤投与時		バルサルタン80mg錠・シルニジピン10mg錠 併用投与時
   	バルサルタン	シルニジピン	バルサルタン	シルニジピン
   例数	102	102	100	100
   Cmax（ng/mL）	3566±1244	7.0±3.4	3608±1234	7.0±3.2
   Tmax（hr）	2.0（1.0～4.0）	3.0（1.0～8.0）	3.0（1.0～4.0）	2.5（0.5～6.0）
   AUClast（ng・hr/mL）	20479±6733	40.3±15.7	20632±6944	38.3±15.0
   t1/2（hr）	5.6±1.0	7.0±1.3	5.5±0.9	6.8±1.4
   平均値±標準偏差、Tmax：中央値（最小値～最大値）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性14例に本剤を単回経口投与した時、バルサルタンは空腹時投与と比較して食後投与でC_maxは約0.8倍、AUC_24hrは約0.6倍であった。一方、シルニジピンは空腹時投与と比較して食後投与でC_maxは約2.8倍、AUC_24hrは約1.6倍であった¹²⁾。

バルサルタン：健康成人男性に¹⁴Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与した時、投与8時間後の血漿中には、主に未変化体が存在し、代謝物として4-ヒドロキシ体が認められた¹⁴⁾（外国人のデータ）。なお、4-ヒドロキシ体への代謝にはCYP2C9が関与することが報告されている¹⁵⁾（in vitro）。
シルニジピン：健康成人男性における血漿中及び尿中で認められた代謝物¹⁶⁾から、主代謝経路はメトキシエチル基の脱メチル化、それに続くシンナミルエステル基の加水分解及びジヒドロピリジン環の酸化と考えられている。なお、代謝過程におけるメトキシエチル基の脱メチル化反応には主としてCYP3A4が関与し、また、一部CYP2C19が関与しているものと考えられている¹⁰⁾（in vitro）。

バルサルタン：健康成人男性に¹⁴Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与した時、投与後168時間までに投与放射能の13%が尿中に、86%が糞中に排泄され、ほとんどが未変化体であった¹⁴⁾（外国人のデータ）。
シルニジピン：健康成人男性にシルニジピン10mgを1日2回^注1)7日間反復経口投与した時、尿中に未変化体は検出されず、代謝物として総投与量の5.2%が排泄された¹⁶⁾。

健康成人男性18例に、バルサルタン80mg錠とシルニジピン10mg錠を併用で単回経口投与した時の各成分の薬物動態は各単剤単独投与時と違いはなく、バルサルタンとシルニジピンの間に薬物動態学的な相互作用は認められなかった¹⁷⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   本態性高血圧症患者を対象に実施した二重盲検比較試験の結果、本剤を1日1回朝食後に8週間投与したときの血圧下降度は、バルサルタン80mg単剤投与及びシルニジピン10mg単剤投与と比較して有意に優れていた¹⁸⁾。

   投与群		本剤	バルサルタン80mg	シルニジピン10mg
   例数		195例	187例	189例
   収縮期血圧	ベースライン	160.5±9.6	160.3±9.0	160.7±9.5
   	血圧下降度	-21.3 （-22.9～-19.7）	-17.1 （-18.7～-15.4）	-16.5 （-18.2～-14.9）
   拡張期血圧	ベースライン	100.9±4.9	100.1±4.8	100.5±5.0
   	血圧下降度	-13.9 （-15.1～-12.8）	-9.7 （-10.8～-8.6）	-10.6 （-11.8～-9.5）
   単位：mmHg ベースライン：平均値±標準偏差 血圧下降度：調整済み最小二乗平均値（両側95%信頼区間） 収縮期血圧下降度は0週におけるトラフ時座位収縮期血圧、拡張期血圧下降度は0週におけるトラフ時座位拡張期血圧を共変量とした共分散分析を実施

   副作用発現頻度は13.8%（27/195例）であり、主な副作用は高尿酸血症3.1%（6/195例）、ALT増加2.1%（4/195例）、AST増加1.5%（3/195例）であった。

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   バルサルタン80mg単剤投与又はシルニジピン10mg単剤投与にて血圧コントロールが不十分な本態性高血圧症患者、又はバルサルタン80mg及びシルニジピン10mgの併用で血圧が安定している本態性高血圧症患者を対象に、本剤を1日1回朝食後に52週間経口投与したところ、長期間にわたり安定した降圧効果が認められた¹⁹⁾。
   副作用発現頻度は11.7%（15/128例）であり、主な副作用は頭痛1.6%（2/128例）であった。

本剤はバルサルタン及びシルニジピンの配合剤である。バルサルタンはアンジオテンシンⅡ受容体のサブタイプであるAT₁受容体に結合し、昇圧系として作用するアンジオテンシンⅡに対して拮抗することによって降圧効果を発揮する。シルニジピンはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬であり、血管平滑筋細胞膜のL型Caチャネルに作用してCa²⁺の流入をブロックすることにより血管収縮を抑制し降圧効果を発揮する^20),21)。さらにシルニジピンは交感神経の終末に存在するN型Caチャネルも同時にブロックすることにより、降圧時の交感神経興奮によって引き起こされるノルアドレナリンの放出を抑制し、心拍数の上昇やストレス性昇圧を抑制する^{22),23),24),25),26),27)}。

高血圧自然発症ラットに、バルサルタン及びシルニジピンを1日1回14日間反復経口投与すると、両薬剤の併用投与はそれぞれの単独投与を上回る降圧作用を示し、その作用は投与期間を通して安定していた。この試験において、バルサルタン及びシルニジピンの併用投与による心拍数への影響は認められなかった²⁸⁾。