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1. 9.1.1 免疫不全患者又は免疫抑制剤の使用等により高度の免疫抑制状態にある患者

   PMLの発現リスクが高い可能性がある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   投与しないこと。中等度の肝機能障害患者に投与した場合にカロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が認められている。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

2. 9.3.2 中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）又は胆道閉塞のある患者

   減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。胆道閉塞のある患者を含む中等度の肝機能障害患者に投与した場合にカロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が認められている。

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。動物実験（マウス）において、臨床推奨用量の1.33倍以上の曝露で左心房小型、胸骨分節糸状癒合、胸骨分節配列異常、腸短小（結腸）、着床後死亡数、着床後死亡率の高値及び生存胎児数の低値が認められている¹⁾。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で本剤の乳汁中への移行が認められている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男性（18例）に本剤240、480、960 mg^注）を単回経口投与したとき、カロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度はそれぞれ投与1.8～2.3時間及び2.7～3.2時間後に最高血中薬物濃度（C_max）に到達し、消失半減期はそれぞれ8.4～15.8時間及び11.5～15.9時間であった³⁾。

   

   

   	カロテグラストメチル			カロテグラスト
   	240 mg n=6	480 mg n=5※	960 mg n=6	240 mg n=6	480 mg n=5※	960 mg n=6
   AUC0-∞ （ng・h/mL）	458※※	684±70※※※	1602±341	2990±721	5542±327	8998±2849
   Cmax （ng/mL）	168±88	241±101	541±154	653±224	1140±189	2012±934
   Tmax （h）	1.8±1.3	2.3±1.6	1.8±1.2	2.8±1.3	3.2±1.1	2.7±1.0
   t1/2（terminal） （h）	8.4※※	13.0±17.5※※※	15.8±11.2	11.5±1.0	15.9±9.6	15.6±8.0
   ※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n=5 平均値±標準偏差、※※n=2、※※※n=4

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人男性（18例）に本剤240、480、960 mg^注）を1日3回6日間反復経口投与したとき、カロテグラストメチル及びカロテグラストの薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁴⁾。

   カロテグラストメチル	1日目			最終投与日（反復投与6日目）
   	240 mg n=6	480 mg n=5※	960 mg n=6	240 mg n=6	480 mg n=5※	960 mg n=6
   AUC0-24 （ng・h/mL）	755±311	1667±560	3134±1307	1187±176	2408±618	3121±788
   Cmax （ng/mL）	122±73	292±257	527±551	195±40	278±88	501±270
   Tmax （h）	10.2±3.8	11.4±2.0	6.5±3.2	10.0±1.1	7.7±3.0	9.3±3.6
   t1/2（terminal） （h）	1.4±0.1※※	6.0±6.6	4.0±5.9	1.4±0.1※※※	24.8±46.1	5.6±8.2
   投薬スケジュール：1日目 1日3回投与、2-4日目 休薬期間、5-10日目 1日3回投与 ※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n=5 平均値±標準偏差、※※n=3、※※※n=4

   カロテグラスト	1日目			最終投与日（反復投与6日目）
   	240 mg n=6	480 mg n=5※	960 mg n=6	240 mg n=6	480 mg n=5※	960 mg n=6
   AUC0-24 （ng・h/mL）	4710±1592	11313±3603	18978±7684	7660±1916	17457±3477	19790±5601
   Cmax （ng/mL）	466±200	1251±613	1989±1105	824±130	1732±354	2247±1019
   Tmax （h）	9.3±3.5	10.0±2.6	9.6±3.1	8.2±2.8	9.4±0.6	10.0±0.6
   t1/2（terminal） （h）	6.5±3.1	8.9±4.1	9.6±4.1	18.3±12.4	26.9±24.0	14.1±7.9
   投薬スケジュール：1日目 1日3回投与、2-4日目 休薬期間、5-10日目 1日3回投与 ※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n=5 平均値±標準偏差

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人健康成人男性（6例）に本剤960 mgを単回経口投与したとき、カロテグラストメチルのC_max及びAUC_0-∞は食事によりそれぞれ33.8％、20.9％低下し、カロテグラストのC_max及びAUC_0-∞は食事によりそれぞれ18.5％、2.4％低下した³⁾。

カロテグラストメチル及びカロテグラストの血漿蛋白結合率は、それぞれ99.2％～99.3％及び99.6％～99.7％であった（in vitro）。カロテグラストメチルの主な結合蛋白はアルブミン及びα1-酸性糖蛋白質であり、カロテグラストの主な結合蛋白はアルブミンであった（in vitro）。¹⁴C標識した本剤をラット及びイヌに単回経口投与したときの放射能の血球への移行性は低く、血球移行率は12.8％以下であった。¹⁴C標識した本剤をラットに単回経口投与後、大部分の組織中放射能濃度は投与1時間後に最高濃度を示し、血漿中放射能濃度の低下とともに速やかに低下した⁵⁾。

本剤は主にカルボキシルエステラーゼ1（CES1）及びCYP3A4による一次代謝によりカロテグラスト及びN-脱メチル体へと代謝され、さらにN-脱メチル体はエステル加水分解体へと代謝される（in vitro）。カロテグラストの一部はUGT1A3によりグルクロン酸抱合体へと代謝される（in vitro）⁶⁾。

日本人健康成人男性（6例）に¹⁴C標識した本剤70 mg^注）を単回経口投与したとき、投与後168時間までの累積尿中放射能排泄率は2.60%、累積糞中放射能排泄率は95.67%であった⁷⁾。また、¹⁴C標識した本剤をラットに単回経口投与したとき、投与後48時間までの、累積尿中放射能排泄率は1.2%、累積糞中放射能排泄率は35.7%及び累積胆汁中放射能排泄率は39.9%であり、本剤の主排泄経路は胆汁排泄を経由した糞中排泄と考えられた⁸⁾。胆汁排泄後の再吸収は9.7%であった。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害被験者（6例）及び胆道閉塞のある被験者（1例）を含む中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者（2例）に本剤960 mgを単回経口投与した。軽度肝機能障害被験者では肝機能正常被験者と比較して、カロテグラストメチルの曝露量（C_max及びAUC_0-∞）はそれぞれ0.7倍及び0.8倍であり、カロテグラストのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ1.1倍及び1.5倍であった。中等度肝機能障害被験者では、肝機能正常被験者と比較してカロテグラストメチルのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ2.5倍及び3.1倍であり、カロテグラストのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ2.1倍及び4.3倍であった⁹⁾。

   	カロテグラストメチル			カロテグラスト
   	正常 n=6	軽度 n=6	中等度 n=2	正常 n=6	軽度 n=6	中等度 n=2
   AUC0-∞ （ng・h/mL） ［95％信頼区間］	1750 ［1100,2780］	1480 ［666,3300］	5460 ［NC］	7360 ［5420,10000］	10900 ［6030,19700］	31300 ［NC］
   Cmax （ng/mL） ［95％信頼区間］	743 ［472,1170］	506 ［220,1160］	1840 ［NC］	1830 ［1210,2760］	1990 ［1230,3220］	3840 ［NC］
   Tmax （h） ［範囲］	1.50 ［1.00-2.00］	1.00 ［0.50-2.00］	0.75 ［0.50-1.00］	2.00 ［1.00-2.00］	2.00 ［2.00-4.00］	3.00 ［2.00-4.00］
   t1/2（terminal） （h） ［95％信頼区間］	12.9 ［2.57,65.0］	9.71 ［4.21,22.4］	4.64 ［NC］	10.8 ［8.16,14.3］	12.5 ［5.71,27.5］	11.4 ［NC］
   AUC0-∞, Cmax, t1/2（terminal）：幾何平均、Tmax：中央値、NC：計算されていない

1. 16.7.1 ミダゾラム

   日本人健康成人男性（20例）に本剤960 mgを1日3回14日間反復経口投与後、CYP3A4の基質であるミダゾラム（経口投与）5 mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、ミダゾラムのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ1.9倍及び3.1倍に上昇した。また、ミダゾラム（静脈内投与）0.017 mg/kgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、ミダゾラムのAUC_0-tは1.5倍に上昇した¹⁰⁾。

2. 16.7.2 アトルバスタチン

   日本人健康成人男性（20例）に本剤960 mgを1日3回14日間反復経口投与後、CYP3A4の基質であるアトルバスタチン10 mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、アトルバスタチンのC_maxは1.2倍であり、AUC_0-tは2.1倍に上昇した¹⁰⁾。

3. 16.7.3 プレドニゾロン

   日本人健康成人男性（20例）に本剤960 mgを1日3回14日間反復経口投与後、プレドニゾロン5 mgを併用投与したとき、プレドニゾロンのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ0.9倍及び1.1倍であった¹⁰⁾。

4. 16.7.4 リファンピシン

   日本人健康成人男性（20例）に本剤960 mgとOATP1B1及びOATP1B3の阻害薬であるリファンピシン600 mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、カロテグラストメチルのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ2.1倍及び2.0倍、カロテグラストのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ4.8倍及び5.6倍に上昇した¹¹⁾。

注）本剤の用法及び用量は、カロテグラストメチルとして960mg1日3回投与である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（検証試験）

   5-アミノサリチル酸に対して効果不十分又は不耐の中等症の活動期にある日本人潰瘍性大腸炎患者（203例）を対象として実施された比較試験において、本剤960 mg又はプラセボを1日3回食後経口投与した。主要評価項目である8週時の改善率について、プラセボに対する本剤の優越性が検証された（p=0.0003）。8週までの副作用の発現頻度は、プラセボ群で13.9％（14/101例）、本剤群で16.7％（17/102例）であった。本剤群の主な副作用は、上咽頭炎2.0％（2/102例）、悪心2.0％（2/102例）、肝機能異常2.0％（2/102例）であった¹²⁾。

   	プラセボ群 （101例）	960mg群 （102例）
   改善率a）%（例数）	20.8（21）	45.1（46）
   プラセボ群に対するオッズ比 ［両側95%信頼区間］b）	3.30 ［1.73, 6.29］
   p値b）,c）	0.0003
   a）以下の3つの条件を満たす被験者の場合 ・0週のMayoスコアと比較して30%以上減少かつ3点以上減少 ・血便サブスコアが0週と比較して1点以上減少又は1点以下 ・内視鏡所見サブスコアが1点以下 b）投与群、ベースラインにおけるMayoスコア（6点以上7点以下、8点以上10点以下）、ステロイド、抗TNF-α抗体製剤、免疫療法剤治療の有無及び寛解導入療法開始日から本登録日までの期間（4週未満、4週以上）を説明変数としたロジスティック回帰分析 c）Wald検定、有意水準両側5%

   8週間の投与により粘膜治癒（内視鏡所見が正常）に至らなかった被験者には最大24週間まで継続投与し、血便の消失又は粘膜治癒に至った時点で投与を終了した。24週時の累積改善率は、プラセボ群22.8%（23/101例）、本剤群49.0%（50/102例）であった。継続投与例における8週以降24週までの副作用の発現頻度は、プラセボ群で12.0%（6/50例）、本剤群で5.8%（3/52例）であった。本剤群の副作用は、胃腸炎1.9%（1/52例）、上咽頭炎1.9%（1/52例）、頭痛1.9%（1/52例）、鼻出血1.9%（1/52例）であった。本剤群の継続投与例（52例）における投与期間（平均値±標準偏差［最小値、最大値］、以下同様）は87.9±19.2［70, 175］日であった。
   なお、治験薬投与終了後に疾患が再燃した被験者には、8週間以上の間隔をおいて再治療を行うことが可能とされた。本剤による1回目の再治療を受けた37例、2回目の再治療を受けた9例における投与期間は、それぞれ72.0±40.9［3, 175］日及び78.1±39.2［34, 162］日であった。

カロテグラストメチルは生体内で活性代謝物であるカロテグラストとなり、α4β1インテグリンとVascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1）との結合及びα4β7インテグリンとMucosal addressin cell adhesion molecule-1（MAdCAM-1）との結合を阻害することによって、T細胞を含む炎症性細胞の血管内皮細胞への接着及び炎症部位への浸潤を阻害し、抗炎症作用を発揮する。

カロテグラストは、ヒト、ラット及びマウスのα4β1インテグリン発現細胞とVCAM-1との結合及びヒト、ラット及びマウスα4β7インテグリン発現細胞とMAdCAM-1との結合を阻害した¹³⁾。

カロテグラストメチルは、ラット及びマウス小腸パイエル板へのリンパ球（腸間膜リンパ節細胞）のホーミングを阻害した¹⁴⁾。

インターロイキン-10ノックアウトCD4⁺ T細胞移入マウス腸炎モデルにおいて、カロテグラストメチルは腸管重量増加、便性状スコア及び腸管組織へのT細胞浸潤を有意に抑制した¹⁵⁾。