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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下していることが多く、本剤の投与により血中のアンモニアの上昇等の代謝障害があらわれやすい。

ラットにおいて投与された分岐鎖アミノ酸は速やかに吸収され、血漿及び全血中濃度は投与後4時間に最高値を示した後、ゆっくりと減少した。反復投与後もその吸収に大きな影響を与えなかった¹⁾。
肝障害ラットにおける吸収は正常ラットに比べ緩徐であった²⁾。

ラットに投与され、血漿中へ移行した分岐鎖アミノ酸は速やかに血漿蛋白合成に利用された。吸収された分岐鎖アミノ酸は全身に広く分布したが、蛋白合成の盛んな組織に強く分布した。反復投与においても、その分布に大きな影響を与えなかった¹⁾。
肝障害ラットにおける血漿蛋白への移行、組織分布については正常ラットとほぼ同等であった²⁾。

ラットに投与された分岐鎖アミノ酸は168時間までに各々4%が尿・糞中に、41%が呼気中に排泄され、分岐鎖アミノ酸の一部はエネルギー源としても利用されていた。反復投与においても、その排泄に大きな影響を与えなかった¹⁾。
肝障害ラットにおける尿、糞への排泄は正常ラットとほぼ同等であり、分岐鎖アミノ酸は肝障害ラットにおいても体蛋白合成の基質として有効に利用されているものと考えられた。また、呼気への排泄においては、肝障害ラットの方が正常ラットに比べて高く、エネルギー源として分岐鎖アミノ酸はより有効に利用されているものと考えられた²⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相一般臨床試験

   低アルブミン血症の非代償性肝硬変患者248例を対象とした6ヵ月間の一般臨床試験において、低アルブミン血症の改善（血清アルブミン値の上昇）、血清総蛋白、トランスフェリン、体重の各栄養指標の改善及び全身倦怠感、易疲労感の改善が2週から2ヵ月の間に認められ、さらに、5ヵ月以降では腹水の改善が認められ、6ヵ月まで継続した。自他覚症状、栄養状態、精神神経症状、Quality of Life、安全度を総合した本剤の有用率は51.2%（104例/203例）であった。副作用発現頻度は5.2%（13/248例）であり、主な副作用は便秘1.6%（4/248例）であった³⁾。その後、これらの患者の生命予後調査を実施した結果、試験終了後に栄養状態の改善効果がみられた症例及び本剤を長期に投与した症例の生命予後が良好であった⁴⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相比較試験

   低アルブミン血症を呈する非代償性肝硬変患者193例を対象に、血清アルブミン値の変動を主たる評価項目として、プラセボ剤との二重盲検比較試験（12週間）を実施した。その結果、本剤投与により血清アルブミン値は平均0.2g/dL上昇し、0.4g/dL以上の上昇を示した例は31.5%（17例/54例）であり、有意に優れた改善効果を示した。自他覚症状、栄養状態、精神神経症状、Quality of Lifeを総合した全般改善度は、本剤群45.8%（38例/83例）、プラセボ群17.3%（14例/81例）であり、さらに安全度を加味した有用率は本剤群49.4%（42例/85例）、プラセボ群18.1%（15例/83例）であった。副作用発現頻度は5.1%（5/98例）であり、主な副作用は腹満感及び下痢でそれぞれ2.0%（2/98例）であった⁵⁾。

3. 17.1.3 国内一般臨床試験長期追跡調査

   血清アルブミン値の推移と臨床症状、生命予後との関連性を検討する目的で、一般臨床試験の患者を対象に2年間の追跡調査を実施した。その結果、血清アルブミン値の推移は腹水、浮腫、Performance Statusの臨床症状と正の相関をしていることが明らかになった。生命予後との関連性では、1年間に血清アルブミン値が0.2g/dL上昇することにより、不変を基準とした時に比べて単位時間当たりの死亡危険率（ハザード比）は0.77となり、0.4g/dLの上昇により0.59となることが推定された⁶⁾。

4. 17.1.4 生命予後に関する国内比較臨床試験

   本剤が生命予後に及ぼす影響について明らかにすることを目的として、肝硬変の進行に伴って発現する重篤な合併症である「肝硬変の肝不全病態悪化（腹水、浮腫、肝性脳症、黄疸）、食道静脈瘤破裂（胃静脈瘤破裂）、肝癌発生および死亡」を生命予後につながるイベントとし、これによる中止・脱落までの時間を食事治療群と比較する無作為化比較臨床試験（試験期間2年以上）を実施した。その結果、解析対象症例622例（食事治療群308例、本剤投与群314例）において、本剤投与群で有意に上記の重篤な肝硬変合併症の発現が抑制されていた。また、本剤投与群の食事治療群に対するハザード比は0.67、その95%信頼区間は0.49～0.93であった⁷⁾。副作用発現頻度は12.3%（39/317例）であり、主な副作用は腹満感2.8%（9/317例）、下痢2.2%（7/317例）及び便秘1.9%（6/317例）であった。

   

非代償性肝硬変患者の血中アミノ酸インバランスの是正を介して、アルブミン合成促進をもたらすものと考えられる⁸⁾。

低栄養状態（低アルブミン血症状態）の肝硬変モデルとして四塩化炭素慢性肝障害ラットを用いて本剤の効果を検討した。

1. 18.2.1 本剤と同じ組成の分岐鎖アミノ酸を飼料に0、2.5、5.0、10.0%添加し、自由摂取させて検討したところ、ヒトの投与量に近い2.5%添加群が、無添加群及び他の添加群に比べて窒素出納、窒素出納効率、血漿総蛋白及び血漿アルブミン値上昇の各栄養指標で優れており、血漿Fischer比の是正も適切であった⁹⁾。
2. 18.2.2 L-イソロイシン、L-ロイシン、L-バリンの組成比をⅠ（2：1：1）、Ⅱ（1：2：1.2）、Ⅲ（1：1：2）と変化させた分岐鎖アミノ酸添加食を自由摂取させたところ、本剤と同じ組成のⅡ群が、他の組成比の群に比べて窒素出納、血漿総蛋白及び血漿アルブミン値上昇の各栄養指標で優れており、血漿Fischer比の是正も適切であった⁹⁾。
3. 18.2.3 本剤と同じ組成の分岐鎖アミノ酸又は同一窒素量で同一エネルギー量の必須アミノ酸を飼料へ添加し、自由摂取させて検討したところ、分岐鎖アミノ酸添加群が、必須アミノ酸添加群より高い栄養効果を示し、血小板数減少抑制と肝臓重量の減少抑制もみられた¹⁰⁾。

肝性脳症モデルとして門脈下大静脈吻合ラットを用いて本剤の効果を検討した。本剤と同じ組成の分岐鎖アミノ酸投与により血漿及び脳内アミノ酸濃度、脳内モノアミン濃度が正常化したが、本剤と同一窒素量で同一エネルギー量の必須アミノ酸を投与した群ではむしろ増悪する傾向がみられた¹¹⁾。