医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 重篤な心疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 肺疾患、気管支喘息又は内分泌系疾患のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 慢性開放隅角緑内障の患者

   眼圧上昇を起こし、緑内障が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 自殺傾向など精神症状のある患者又はその既往歴のある患者

   精神症状が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病の患者

   血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。

副作用の発現が増加するおそれがある。

副作用の発現が増加するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ウサギ）で催奇形性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳汁分泌が抑制されるおそれがある。レボドパはヒト乳汁中に分泌される。また、動物実験（ラット）でカルビドパの乳汁移行が報告されている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   急激な減量又は投与中止により、高熱、意識障害、高度の筋強剛、不随意運動、ショック状態、精神状態変化（激越、錯乱、昏睡等）、自律神経症状、CK上昇等があらわれ、まれに横紋筋融解症を続発するおそれがある。本剤の急激な減量又は中止は避けるとともに、このような症状が認められた場合には、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 幻覚（頻度不明）、錯乱（頻度不明）、抑うつ（頻度不明）
3. 11.1.3 溶血性貧血（頻度不明）、血小板減少症（頻度不明）
4. 11.1.4 突発的睡眠（頻度不明）

   前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。

5. 11.1.5 悪性黒色腫（頻度不明）
6. 11.1.6 閉塞隅角緑内障（頻度不明）

   急激な眼圧上昇を伴う閉塞隅角緑内障を起こすことがあるので、霧視、眼痛、充血、頭痛、嘔気等が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。,

本剤の投与は専用の治療システムと組み合わせて行うため、ポンプ及びチューブ等の専用機器の電子添文、説明書等を熟読し、これらの指示及び注意に従い適切に投与すること。

1. 14.2.1 ポンプの誤操作等により、過量投与若しくは不足となる可能性があるため、本剤の投与前にポンプ等の操作を十分習得すること。
2. 14.2.2 投与を開始する20分前に冷蔵庫及び外箱からカセットを取り出しておくこと。
3. 14.2.3 本剤のカセットのチューブとアッヴィJチューブ、L-ドパ持続経腸療法用Jチューブ又はアッヴィNJチューブが正常に接続されていることを確認すること。

1. 14.3.1 本剤のカセットは単回使用とし、開封したカセットを再度使用しないこと。冷蔵庫から取り出した後は16時間を超えて使用しないこととし、残薬があっても廃棄すること。室温ではカルビドパの分解が進みやすく、経時的にヒドラジンの量が増加することが示されている。
2. 14.3.2 急激な治療反応の低下が見られた場合はチューブの状態（アッヴィJチューブ又はL-ドパ持続経腸療法用Jチューブの先端部位の転位、本剤のカセットのチューブならびにアッヴィJチューブ、L-ドパ持続経腸療法用Jチューブ又はアッヴィNJチューブの閉塞、本剤のカセットのチューブとアッヴィJチューブ、L-ドパ持続経腸療法用Jチューブ又はアッヴィNJチューブとの接続不良等）やポンプの動作等を調査し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
3. 14.3.3 日中に一時的に投与中断する場合やポンプの故障や誤作動が生じた場合等に備えて、経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤を常に用意しておくこと。

経胃瘻空腸投与する場合は、本剤の投与終了後、毎日、アッヴィJチューブ又はL-ドパ持続経腸療法用Jチューブをフラッシングすること。本剤を長期投与することによりチューブが閉塞するおそれがある。

1. 15.1.1 抗パーキンソン剤はフェノチアジン系化合物、レセルピン誘導体等による口周部等の不随意運動（遅発性ジスキネジア）を通常軽減しない。場合によってはこのような症状を増悪顕性化させることがある。
2. 15.1.2 高蛋白食によりレボドパの吸収が低下するとの報告がある。

本剤には、カルビドパの分解物であるヒドラジンが含有されており、ヒドラジンは動物試験において遺伝毒性及びがん原性を示すことが報告されている。

日本人の進行期パーキンソン病患者による第Ⅱ相臨床試験において本剤を空腸内投与したところ、レボドパは迅速に治療血漿中濃度に達し、投与時間を通して安定した濃度を維持した（下図）。本剤投与後の血漿中レボドパ濃度の被験者内変動は、レボドパ・カルビドパ水和物錠投与時に比べ約1/4に低下した（それぞれ10%及び38%）¹⁾。

（n= 5、用量：レボドパ1370±353mg、カルビドパ342±88mg）

本剤は空腸に直接投与される。レボドパは高分子量の中性アミノ酸（LNAA）輸送体を介し、腸管より速やかにかつ効率的に吸収される^2),3)（外国人データ及びin vitro）。

赤血球及び血漿間のレボドパの分配比は約1である⁴⁾。レボドパの血漿蛋白結合率はごくわずかである（約10～30%）⁵⁾。カルビドパは血漿蛋白に約36%結合する⁶⁾（in vitro）。
ラットにおいてレボドパはLNAA輸送体により脳内に移行し、カルビドパは脳血液関門を透過しなかった。

カルビドパとの併用時、レボドパの消失半減期は約1.5時間であった⁷⁾。レボドパは代謝によって完全に消失し、生成した代謝物は主として尿中に排泄された。レボドパは主として芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD）及びカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）による代謝を介して消失する。その他の代謝経路としてアミノ基転移及び酸化がある⁸⁾。酵素阻害剤を併用投与しないとき、AAADを介するレボドパからドパミンへの脱炭酸が主代謝経路になる。COMTを介するレボドパのO-メチル化により3-O-メチルドパが生成する。
カルビドパは2種類の主代謝物（α-メチル-3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸及びα-メチル-3,4-ジヒドロキシフェニルプロピオン酸）に代謝される。これら2種類の代謝物は未変化体又はグルクロン酸抱合体として主として尿中に排泄される⁹⁾。カルビドパの消失半減期は約2時間であった⁷⁾（外国人データ）。

パーキンソン病患者に放射能標識したレボドパを経口投与したところ、24時間までに投与量の約85%の放射能及び0.8%の未変化体が尿中に排泄された。糞中の放射能排泄率は2%未満であった¹⁰⁾。
パーキンソン病患者に放射能標識したカルビドパを経口投与したところ、投与量の約50%及び35%の放射能がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された。尿中の標識物質の32%が未変化体であった⁶⁾（外国人データ）。

レボドパは、LNAA輸送体の基質の一種であり、この輸送体が腸における吸収及び脳への輸送を促進している¹¹⁾。COMT阻害剤であるエンタカポンとの併用経口投与は血漿中濃度を増加させなかった¹²⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   既存治療で十分な効果が得られない、継続した重度の運動合併症を有する日本人を含む進行期パーキンソン病患者（オフ時のHoehn & Yahrの重症度分類Ⅳ及びⅤ）を対象として本剤を非盲検で単独投与した。短期間（平均6.9日間）の経鼻空腸内投与の後、胃瘻が造設され、12週間経胃瘻空腸内投与された。
   経胃瘻空腸内投与12週時の1日あたりの本剤の投与量（レボドパ量）（平均値±標準偏差）は、朝の投与量120.9±64.45mg、維持投与量976.1±410.91mg、追加投与量72.6±65.19mg、総投与量1206.3±493.62mgであった。
   有効性評価対象（29例［日本人22例］）における標準化した1日あたりの平均オフ時間のベースラインからの変化量は下表のとおりであり、有意な減少が認められた。

   表1　標準化した1日あたりの平均オフ時間

   オフ時間（時間）※		ベースラインからの変化量（時間）	95%信頼区間	p値§
   ベースライン	最終評価時
   7.37±2.263	2.72±2.320	–4.64±2.992	［–5.78、–3.50］	＜0.001
   平均値±標準偏差 ※1日を16時間（起きている時間）として補正した数値 §一標本t検定

   安全性評価対象31例（日本人23例）のうち、30例（96.8%）で副作用が認められた。主な副作用は切開部位痛13例（41.9%）、過剰肉芽組織10例（32.3%）、術後疼痛5例（16.1%）、切開部位紅斑、ジスキネジア各4例（12.9%）であった。

1. 18.1.1 レボドパ

   ドパミンの前駆体であるレボドパは、血液脳関門を通過し、脳内でドパミンに変換され、レボドパがパーキンソン病の症状を軽減すると考えられる。レボドパは末梢でDDC及びCOMTにより大部分が代謝されるため、代謝酵素阻害剤を併用しない場合、脳内に取り込まれるレボドパ量はごくわずかである。

2. 18.1.2 カルビドパ水和物

   カルビドパは末梢性ドパ脱炭酸阻害薬である。カルビドパの脱炭酸酵素阻害活性は脳外組織に限定されるため、カルビドパとレボドパとの併用投与によって、カルビドパは末梢におけるレボドパの脱炭酸化を阻害し、脳内に移行するレボドパ量を増加させ、また、レボドパの脱炭酸反応に起因する末梢作用（悪心、嘔吐など）を軽減する。