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1. 9.1.1 胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 重篤な心疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 肺疾患、気管支喘息又は内分泌系疾患のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 慢性開放隅角緑内障の患者

   眼圧上昇を起こし、緑内障が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 自殺傾向など精神症状のある患者又はその既往歴のある患者

   精神症状が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病の患者

   血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。

副作用の発現が増加するおそれがある。

副作用の発現が増加するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ウサギ）でレボドパ・カルビドパの催奇形性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳汁分泌が抑制されるおそれがある。レボドパはヒト乳汁中に分泌される。また、動物実験（ラット）でカルビドパの乳汁移行が報告されている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   急激な減量又は投与中止により、高熱、意識障害、高度の筋強剛、不随意運動、ショック状態、精神状態変化（激越、錯乱、昏睡等）、自律神経症状、CK上昇等があらわれ、まれに横紋筋融解症を続発するおそれがある。本剤の急激な減量又は中止は避けるとともに、このような症状が認められた場合には、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 幻覚（20.4%）、錯乱（2.2%）、抑うつ（0.3%）,,
3. 11.1.3 溶血性貧血（頻度不明）、血小板減少症（頻度不明）
4. 11.1.4 突発的睡眠（頻度不明）

   前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。

5. 11.1.5 悪性黒色腫（頻度不明）
6. 11.1.6 閉塞隅角緑内障（頻度不明）

   急激な眼圧上昇を伴う閉塞隅角緑内障を起こすことがあるので、霧視、眼痛、充血、頭痛、嘔気等が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。,

7. 11.1.7 注入部位感染（32.7%）

   注入部位蜂巣炎（22.0%）、注入部位膿瘍（8.5%）等があらわれることがある。,,,

1. 14.1.1 本剤の投与は専用の投与システムと組み合わせて行うため、投与システム及びその構成品（輸液ポンプ、輸液セット、シリンジ、バイアルアダプタ）について、電子添文、取扱説明書等を熟読し、これらの指示及び注意に従い適切に投与すること。
2. 14.1.2 室温（30℃以下）での保管は28日間を超えないこと。

誤操作等により、過量投与若しくは不足となる可能性があるため、本剤及び本剤の投与システムについて、投与開始前及び必要に応じて継続的に患者にトレーニングを行うこと。

1. 14.3.1 本剤は皮下にのみ投与すること。本剤は、臍から半径5cmの部位を避け、腹部に皮下投与することが望ましい。腕又は大腿部への投与による長期の安全性及び有効性は確立していない。
2. 14.3.2 本剤は、皮膚に異常（圧痛、あざ、発赤、硬結等）がある部位には投与しないこと。
3. 14.3.3 本剤のバイアルは単回使用とし、バイアルの全量をシリンジに移すこと。24時間後、シリンジ内に残薬があれば廃棄し、新しいバイアル及びシリンジに交換すること。
4. 14.3.4 一時的に投与を中断する場合やポンプの故障や誤作動が生じた場合等に備えて、経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤を常に用意しておくこと。

抗パーキンソン剤はフェノチアジン系化合物、レセルピン誘導体等による口周部等の不随意運動（遅発性ジスキネジア）を通常軽減しない。場合によってはこのような症状を増悪顕性化させることがある。

本剤には、ホスカルビドパの分解物であるヒドラジンが含有されている可能性があり、ヒドラジンは動物試験において遺伝毒性及びがん原性を示すことが報告されている。

外国人健康被験者を対象とした第Ⅰ相臨床試験において、本剤をホスレボドパ／ホスカルビドパ 80/4mgで負荷投与後、24時間かけてホスレボドパ／ホスカルビドパ 700/35mgを持続皮下投与したとき（レジメンB）、レボドパの血中濃度は速やかに定常状態に達し、投与期間中を通じて安定した血中レボドパ濃度が維持された（図1）。また、デュオドーパ配合経腸用液をレボドパ／カルビドパ（LD/CD） 50/12.5mgで負荷投与後、16時間かけてLD/CD 350/87.5mgを持続空腸投与し、さらに投与開始後18及び21時間後にそれぞれLD/CD 100/25mgを経口投与したとき（レジメンA）と比べ、レジメンBの投与開始16時間までの血漿中レボドパ濃度推移は類似しており、レジメンAに対するレジメンBのレボドパのC_max0-16h及びAUC_0-16hの幾何平均値の比の点推定値及び90%信頼区間は0.8～1.25の範囲内であった（図1）¹⁾。

また、日本人健康被験者に本剤をホスレボドパ／ホスカルビドパ 480/24mg（n=8）、960/48mg（n=8）及び1440/72mg（n=7）で24時間持続皮下投与したとき、レボドパのC_maxの平均値（変動係数%）は、393（28）、969（18）及び1400（20）ng/mL、AUC_infの平均値（変動係数%）は、8230（28）、19700（16）及び29700（20）ng・h/mL、t_1/2の調和平均値（疑似標準偏差）は、1.57（0.24）、1.71（0.26）及び1.91（0.60）時間であり、投与量ごとの血漿中レボドパ濃度推移を図2に示した²⁾。

日本人健康被験者24例に本剤を24時間持続皮下投与したところ、ホスレボドパ及びホスカルビドパは速やかに吸収され、レボドパ及びカルビドパに変換された²⁾。
健康被験者各12例に本剤を腹部、腕及び大腿部に24時間持続皮下投与したところ、レボドパ及びカルビドパの薬物動態は類似していた³⁾（外国人データ）。

赤血球及び血漿間のレボドパの分配比は約1である⁴⁾。レボドパの血漿蛋白結合率はごくわずかである（約10～30%）⁵⁾。カルビドパは血漿蛋白に約36%結合する⁶⁾（in vitro）。
ラットにおいてレボドパはLNAA輸送体により脳内に移行し、カルビドパは脳血液関門を透過しなかった。

プロドラッグであるホスレボドパ及びホスカルビドパは、生体内に広範に分布するホスファターゼによりレボドパ及びカルビドパに速やかに変換されるため、循環血から速やかに消失する。レボドパは主として芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD）及びカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）による代謝を介して消失する。その他の代謝経路としてアミノ基転移及び酸化がある⁷⁾。酵素阻害剤を併用投与しないとき、AAADを介するレボドパからドパミンへの脱炭酸が主代謝経路になる。COMTを介するレボドパのO-メチル化により3-O-メチルドパが生成する。カルビドパとの併用時、レボドパの消失半減期は約1.5時間であった⁸⁾。カルビドパは2種類の主代謝物（α-メチル-3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸及びα-メチル-3,4-ジヒドロキシフェニルプロピオン酸）に代謝される。これら2種類の代謝物は未変化体又はグルクロン酸抱合体として主として尿中に排泄される⁹⁾。カルビドパの消失半減期は約2時間であった⁸⁾（外国人データ）。

パーキンソン病患者に放射能標識したレボドパを経口投与したところ、24時間までに投与量の約85%の放射能及び0.8%の未変化体が尿中に排泄された。糞中の放射能排泄率は2%未満であった¹⁰⁾。パーキンソン病患者に放射能標識したカルビドパを経口投与したところ、投与量の約50%及び35%の放射能がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された。尿中の標識物質の32%が未変化体であった⁶⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（M15-741試験）

   既存治療で十分な効果が得られない、日本人を含むパーキンソン病患者（1日当たりのオフ時間が2.5時間以上）を対象として本剤を非盲検で皮下投与した。4週間の最適化期の後、48週間の維持期の計52週間投与した。244例が本剤の投与を受け、51%（125例）が52週間の試験を完了した。
   4週時の1日あたりの本剤の投与量（レボドパ換算量）（平均値±標準偏差）は、維持投与量1770.3±683.25mg、追加投与量66.2±50.10mg、総投与量1817.3±686.89mgであった。
   有効性評価対象（244例［日本人27例］）における標準化した1日あたりの平均オフ時間のベースラインからの変化量は表1のとおりであった¹¹⁾。

   表1　標準化した1日あたりの平均オフ時間

   オフ時間（時間）※		ベースラインからの変化量 （時間）
   ベースライン （N=236）	52週評価時 （N=104）
   5.90±2.24	2.52±2.88	-3.36±3.12
   平均値±標準偏差 ※1日を16時間（起きている時間）として補正した数値

   朝の起床時に無動を呈した被験者の割合は、ベースライン時点で77.7%（129/166例）、52週評価時点で28.4%（23/81例）であった。
   安全性評価対象244例（日本人27例）のうち、224例（91.8%）で副作用が認められた。主な副作用は注入部位紅斑119例（48.8%）、注入部位結節69例（28.3%）、注入部位蜂巣炎52例（21.3%）、注入部位浮腫46例（18.9%）、幻覚37例（15.2%）、注入部位疼痛34例（13.9%）、注入部位反応30例（12.3%）、注入部位膿瘍25例（10.2%）であった。また、有害事象により63例（25.8%）が治験薬投与を中止した¹¹⁾。,,,,

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（M15-736試験）

   既存治療で十分な効果が得られない外国人パーキンソン病患者（1日当たりのオフ時間が2.5時間以上）を対象として本剤の有効性及び安全性を検討するため、無作為化二重盲検試験を実施した。被験者は1：1に無作為化され、12週間にわたり、本剤24時間持続皮下投与及び経口プラセボカプセル、又は、プラセボ溶液の24時間持続皮下投与及びカプセル化した経口レボドパ/カルビドパ水和物速放錠のいずれかが投与された。
   4週時の1日あたりの本剤の投与量（レボドパ換算量）（平均値±標準偏差）は、維持投与量1690.1±762.75mgであった。
   有効性評価対象140例（本剤投与群73例、対照薬群67例）における標準化した1日あたりの平均オン時間（日常生活に支障をきたすジスキネジアを伴わないオン時間）の12週間投与後におけるベースラインからの変化量は表2のとおりであり、本剤において有意な増加が認められた¹²⁾。

   表2　標準化した1日あたりの平均オン時間

   投与群	ベースラインオン時間（時間）※（SD）	12週時のベースラインからの平均変化量（時間）（SD）	ベースラインからの変化量 最小二乗平均値（時間）（SE）	最小二乗平均 の差 （SE）	p値
   経口LD/CD	9.49（2.62）	0.85（3.46）	0.97（0.50）	-	-
   本剤	9.20（2.42）	3.36（3.62）	2.72（0.52）	1.75（0.65）	0.0083
   ※1日を16時間（起きている時間）として補正した数値 Mixed-effect model for repeat measures（MMRM）を用いた解析 SD：標準偏差； SE：標準誤差

   安全性評価対象において本剤投与群の70.3%（52/74例）、経口LD/CD群の22.4%（15/67例）で副作用が認められた。本剤投与群における主な副作用は、注入部位紅斑16例（21.6%）、注入部位疼痛14例（18.9%）、注入部位蜂巣炎12例（16.2%）、幻覚3例（4.1%）であった。また、有害事象により16例（21.6%）が治験薬投与を中止した。経口LD/CD群の副作用は、注入部位紅斑1例（1.5%）、注入部位疼痛1例（1.5%）、幻覚1例（1.5%）が認められ、注入部位蜂巣炎は認められなかった。また、有害事象により1例（1.5%）が治験薬投与を中止した¹²⁾。,,,,

1. 18.1.1 ホスレボドパ

   プロドラッグであるホスレボドパはホスファターゼによりレボドパに速やかに変換される。ドパミンの前駆体であるレボドパは、血液脳関門を通過し、脳内でドパミンに変換され、レボドパがパーキンソン病の症状を軽減すると考えられる。レボドパは末梢でDDC及びCOMTにより大部分が代謝されるため、代謝酵素阻害剤を併用しない場合、脳内に取り込まれるレボドパ量はごくわずかである。

2. 18.1.2 ホスカルビドパ水和物

   プロドラッグであるホスカルビドパはホスファターゼによりカルビドパに速やかに変換される。カルビドパは末梢性ドパ脱炭酸阻害薬である。カルビドパの脱炭酸酵素阻害活性は脳外組織に限定されるため、カルビドパとレボドパとの併用投与によって、カルビドパは末梢におけるレボドパの脱炭酸化を阻害し、脳内に移行するレボドパ量を増加させ、また、レボドパの脱炭酸反応に起因する末梢作用（悪心、嘔吐など）を軽減する。