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1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが15～29mL/min）及び末期腎不全患者（クレアチニンクリアランスが15mL/min未満）

   本剤の曝露量が増加し、副作用が増強されるおそれがある。重度の腎機能障害患者及び末期腎不全患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者 （Child-Pugh分類C）

   投与しないことが望ましい。本剤の曝露量が増加し、副作用が増強されるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの胚・胎児発生毒性試験において、ヒトに本剤60mgを1日1回投与したときの曝露量（AUC）の10.9倍以上の用量で母体毒性に伴う胎児体重の減少及び骨格異常の発現頻度増加が認められた¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳中の健康成人女性12例にアトゲパント60mgを単回経口投与したとき、乳汁中/血漿中濃度比は約0.08であり、乳児相対摂取量は体重で標準化した授乳婦薬物摂取量の約0.19%であった²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 過敏症反応（頻度不明）

   アナフィラキシー、呼吸困難、発疹、そう痒症、蕁麻疹及び顔面浮腫等の過敏症反応があらわれることがあり、投与から数日後にあらわれることもある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人24例にアトゲパント10mg、30mg又は60mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中アトゲパント濃度推移の平均値を図1に、アトゲパントの薬物動態パラメータを表1にそれぞれ示す。アトゲパントは投与後速やかに吸収され、曝露量は10-60mgの用量範囲で用量に伴い増加した。日本人及び外国人健康成人の薬物動態パラメータは概ね類似していた³⁾。

   

   表1.　日本人健康成人にアトゲパントを単回経口投与したときのアトゲパントの薬物動態パラメータ

   	10mg N=8	30mg N=8	60mg N=8
   Cmax （ng/mL）	109.38±12.51	355.02±171.47	665.58±182.73
   AUC0-inf （ng・h/mL）	328.07±53.29	1354.24±518.88	2480.34±866.37
   Tmax （h）a	1.00（1.00–1.50）	1.00（1.00–3.00）	1.50（1.00–3.00）
   t1/2 （h）	2.97±0.33	4.49±3.42	4.43±1.84
   平均値±標準偏差 a：中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人24例にアトゲパント10mg、30mg又は60mgを1日1回反復経口投与したとき、8日目のアトゲパントの薬物動態パラメータを表2に示す。アトゲパントは投与後速やかに吸収され、曝露量は10-60mgの用量範囲で用量に伴い増加した。アトゲパントを1日1回投与したとき、アトゲパントの蓄積は認められなかった。日本人及び外国人健康成人の薬物動態パラメータは概ね類似していた³⁾。

   表2.　日本人健康成人にアトゲパントを1日1回反復経口投与したときの8日目のアトゲパントの薬物動態パラメータ

   	10mg N=8	30mg N=8	60mg N=8
   Cmax （ng/mL）	76.31（23.07）	348.99（76.17）	744.30（207.7）
   AUC0-24h （ng・h/mL）	290.72（59.73）	1467.02（261.86）	2855.69（881.31）
   Tmax （h）a	1.25（1.00-2.00）	1.00（1.00-3.00）	1.00（1.00-2.00）
   t1/2 （h）	3.04（0.54）	3.82（1.15）	5.77（3.09）
   平均値±標準偏差 a：中央値（最小値-最大値）

健康成人被験者20例に高脂肪食摂取後にアトゲパントを投与したとき、アトゲパントのC_max及びAUCはそれぞれ約22%及び18%低下し、T_maxは変化しなかった⁴⁾（外国人データ）。

アトゲパントのヒト血漿中非タンパク結合率は約4.7%であり、0.1-10μMの濃度範囲で濃度依存性は認められなかった⁵⁾（in vitro）。アトゲパントを経口投与したときの見かけの分布容積は約292Lであった⁶⁾。

アトゲパントは主にCYP3Aによって代謝される⁷⁾（in vitro）。循環血中での主要な成分はアトゲパント及びグルクロン酸抱合体（M23）であった⁸⁾。

健康男性成人被験者6例に¹⁴C-アトゲパント50mgを単回経口投与したとき、投与量の約42%及び5%は未変化体としてそれぞれ糞中及び尿中から回収された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎排泄を介したアトゲパントの排泄はわずかである。生理学的薬物速度論モデル解析及び母集団薬物動態解析の結果、軽度及び中等度の腎機能障害患者（CLcr 30-89mL/min）でのアトゲパントの薬物動態は、正常な患者（CLcr >90mL/min）と比べ顕著な差がなかった^9),10)。重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者におけるアトゲパントの薬物動態に関する試験は実施していない。生理学的薬物速度論モデルを用いて、重度の腎機能障害患者においてOATP阻害によりアトゲパントの肝取り込みが52%低下したワーストケースを想定してシミュレートしたアトゲパントの曝露量の増加は約2.3倍であった。,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度（Child-Pugh分類A、8例）、中等度（Child-Pugh分類B、8例）及び重度（Child-Pugh分類C、8例）の肝機能障害患者にアトゲパント60mgを単回経口投与したとき、アトゲパント（結合型及び非結合型）の曝露量は正常肝機能患者（8例）と比べそれぞれ約1.24倍、1.15倍及び1.38倍、非結合型アトゲパントの曝露量はそれぞれ約1.8倍、1.9倍及び3.7倍であった¹¹⁾。

アトゲパントは主にCYP3Aにより代謝される。アトゲパントはOATP1B1、OATP1B3、P-gp及びBCRPの基質である。アトゲパントはOATP1B1、OATP1B3及びMATE1の弱い阻害作用がある。

1. 16.7.1 CYP3A阻害剤

   健康成人被験者40例に強力なCYP3A阻害剤であるイトラコナゾールを反復投与時（1日1回200mg）にアトゲパント60mgを単回経口投与したとき、アトゲパントのC_max及びAUCはそれぞれ約2.15倍及び5.5倍であった⁶⁾（外国人データ）。,
   生理学的薬物速度論モデル解析によるシミュレーション結果から、中程度及び弱いCYP3A阻害剤はアトゲパントのAUCをそれぞれ約1.7倍及び1.1倍であることが予測された⁹⁾。,

2. 16.7.2 CYP3A誘導剤

   健康成人被験者32例に強力なCYP3A誘導剤であるリファンピシンを反復投与時（1日1回600mg）にアトゲパント60mgを単回経口投与したとき、アトゲパントのAUC及びC_maxはそれぞれ約0.4倍及び0.7倍であった¹²⁾（外国人データ）。
   健康成人被験者25例に弱いCYP3A誘導剤であるトピラマートを反復投与時（1日1-2回25-100mg）にアトゲパント60mgを反復経口投与したとき、アトゲパントのAUC及びC_maxはそれぞれ約0.75倍及び0.76倍であった¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 OATP阻害剤

   健康成人被験者32例にOATP阻害剤であるリファンピシンを単回投与時（600mg）にアトゲパント60mgを単回経口投与したとき、アトゲパントのAUC及びC_maxはそれぞれ約2.85倍及び2.23倍であった¹²⁾（外国人データ）。,

4. 16.7.4 経口避妊薬

   健康成人被験者26例に経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mg）を単回投与時にアトゲパント60mgを反復経口投与したとき、エチニルエストラジオールのAUC及びC_maxはそれぞれ約1.00倍及び0.90倍、レボノルゲストレルのAUC及びC_maxはそれぞれ約1.19倍及び1.09倍であった¹⁴⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 スマトリプタン

   健康成人被験者27例にスマトリプタンを単回投与時（100mg）にアトゲパント60mgを単回経口投与したとき、スマトリプタンのAUC及びC_maxはそれぞれ約1.02倍及び0.95倍、アトゲパントのAUC及びC_maxはそれぞれ約0.95倍及び0.79倍であった¹⁵⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 P-gp阻害剤

   健康成人被験者24例にP-gp阻害剤であるグルコン酸キニジンを反復投与時（1日2回648mg）にアトゲパント60mgを単回投与したとき、アトゲパントのAUC及びC_maxはそれぞれ約1.26倍及び1.04倍であった¹⁶⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 その他の薬剤

   アトゲパントとアセトアミノフェン又はナプロキセンを併用投与した結果、アトゲパント及び併用薬の薬物動態への明らかな影響は認められなかった¹⁷⁾。
   アトゲパントとファモチジン又はエソメプラゾールを併用投与した結果、アトゲパントの薬物動態への明らかな影響は認められなかった^18),19)。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験：RELEASE（M22-056試験）

   18歳以上の日本人反復性片頭痛患者523例（ベースラインの月間片頭痛日数（MMD）が4日以上、月間頭痛日数（MHD）が15日未満）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤10mg、30mg、60mg又はプラセボを1日1回、12週間経口投与した²⁰⁾。
   主要評価項目である投与開始12週間における平均MMDのベースラインからの変化量は表1の通りであり、本剤10mg群、30mg群及び60mg群のプラセボ群に対する優越性が示された^注）。

   表1.　国内第Ⅱ/Ⅲ相試験の投与開始12週間における平均MMDのベースラインからの変化量

   	プラセボ （133例）	本剤
   		10mg （127例）	30mg （130例）	60mg （131例）
   ベースラインのMMDa	7.20 （2.40）	7.24 （2.44）	7.34 （2.28）	7.07 （2.32）
   投与開始12週間における平均MMDのベースラインからの変化量b, c	-1.24 （-1.72, -0.75）	-2.80 （-3.30, -2.30）	-3.14 （-3.63, -2.64）	-3.34 （-3.83, -2.85）
   投与開始12週間における平均MMDのプラセボ群との差b, c	-	-1.57 （-2.24, -0.89）	-1.90 （-2.57, -1.22）	-2.10 （-2.78, -1.43）
   p値c, d	-	<0.0001	<0.0001	<0.0001
   a: 上段: 平均値　下段: 標準偏差 b: 上段: 最小二乗平均値　下段: 95%信頼区間 c: 片頭痛予防薬の使用状況（あり／なし）、投与群、予定された来院、投与群と予定された来院の交互作用、ベースラインと予定された来院の交互作用を因子とし、ベースラインのMMDを共変量とした反復測定混合効果モデルにて算出した。 d: Hochberg法により多重性を調整したp値

   副作用発現頻度^注）は、本剤10mg群で10.3%（13/126例）、30mg群で14.5%（19/131例）、60mg群で15.2%（20/132例）であり、主な副作用は本剤10mg群で便秘3.2%（4/126例）、好中球減少症2.4%（3/126例）、30mg群で便秘6.9%（9/131例）、食欲減退2.3%（3/131例）、60mg群で便秘9.8%（13/132例）、悪心3.0%（4/132例）であった。
   注）本剤の承認用法用量は、60mgを1日1回経口投与である。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験：PROGRESS（3101-303-002試験）

   18歳以上の慢性片頭痛患者773例（日本人157例を含む）（ベースラインのMMDが8日以上、MHDが15日以上）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤30mg1日2回、60mg1日1回又はプラセボを12週間経口投与した²¹⁾。
   主要評価項目である投与開始12週間における平均MMDのベースラインからの変化量は表2の通りであり、本剤30mg1日2回群及び60mg1日1回群のプラセボ群に対する優越性が示された^注）。

   表2.　国際共同第Ⅲ相試験の投与開始12週間における平均MMDのベースラインからの変化量

   	プラセボ （246例）	本剤
   		30mg1日2回 （253例）	60mg1日1回 （256例）
   ベースラインのMMDa	18.95 （4.78）	18.56 （5.07）	19.16 （5.28）
   投与開始12週間における平均MMDのベースラインからの変化量b, c	-5.05 （-5.86, -4.25）	-7.46 （-8.26, -6.67）	-6.88 （-7.67, -6.08）
   投与開始12週間における平均MMDのプラセボ群との差b, c	-	-2.41 （-3.48, -1.33）	-1.82 （-2.89, -0.75）
   p値c, d	-	<0.0001	0.0009
   a: 上段: 平均値　下段: 標準偏差 b: 上段: 最小二乗平均値　下段: 95%信頼区間 c: 投与群、予定された来院、急性期治療薬の使用過多の状況（あり／なし）、片頭痛予防薬の使用状況（あり／なし）、治療に失敗した片頭痛予防薬の数、地域、投与群と予定された来院の交互作用を因子とし、ベースラインのMMDとベースラインと予定された来院の交互作用を共変量とした反復測定混合効果モデルにて算出した。 d: Hochberg法により多重性を調整したp値

   副作用発現頻度^注）は、本剤30mg1日2回群で20.2%（52/257例）、60mg1日1回群で17.2%（45/261例）であり、主な副作用は本剤30mg1日2回群で便秘8.9%（23/257例）、悪心4.7%（12/257例）、疲労2.3%（6/257例）、60mg1日1回群で悪心5.7%（15/261例）、便秘5.4%（14/261例）、食欲減退2.3%（6/261例）であった。
   注）本剤の承認用法用量は、60mgを1日1回経口投与である。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相長期投与試験：3101-306-002試験

   国際共同第Ⅲ相試験を完了した日本人慢性片頭痛患者155例及び新規参加の日本人反復性片頭痛患者31例（計186例）を対象とした非盲検非対照試験において、本剤60mg1日1回を52週間経口投与した²²⁾。
   52週間のMMDの経時的推移を図1に示す。

   

   副作用発現頻度は、16.7%（31/186例）であり、主な副作用は便秘7.5%（14/186例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇4.3%（8/186例）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇3.2%（6/186例）、食欲減退2.2%（4/186例）であった。

カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は片頭痛の病態生理と関連する神経ペプチドである。アトゲパントはCGRPの受容体への結合を阻害し、CGRP受容体のシグナル伝達を阻害する^23),24)。

アトゲパントは、ヒトCGRP受容体に親和性を示し、そのKi値は15–26pmol/Lであった（in vitro）²⁵⁾。

アトゲパントをアカゲザルに静脈内投与したとき、アトゲパントは、カプサイシンにより惹起される内因性CGRPを介した皮膚血流量増加を用量依存的に阻害した（in vivo）²⁶⁾。