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1. 9.1.1 慢性の呼吸器障害のある患者

   本剤の投与により、病態を悪化させる可能性がある。

2. 9.1.2 重篤な筋力低下あるいは萎縮がある患者

   本剤の投与により、症状を悪化させる可能性がある。

3. 9.1.3 閉塞隅角緑内障のある患者又はその素因（狭隅角等）のある患者

   本剤はアセチルコリンの放出抑制作用を有するため、症状を悪化させる可能性がある。

4. 9.1.4 神経学的障害のある患者

   嚥下困難等を有する患者、痙縮患者等では投与筋以外の遠隔筋に対する影響と考えられる副作用のリスクが増加するため特に注意すること。,,,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性は、投与中及び最終投与後2回の月経を経るまでは避妊する。,,,,
2. 9.4.2 男性は、投与中及び最終投与後少なくとも3ヵ月は避妊する。精子形成期間に投与されることを避けるため。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。外国において、ボトックス注用を投与された患者で胎児死亡が報告されており、また、本剤は動物実験で妊娠及び胎児への影響が認められている。,,,,

投与しないこと。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

眉間の表情皺及び目尻の表情皺を対象とした本剤の海外臨床試験において、65歳以上の高齢者では65歳未満の非高齢者よりも有効性が低く、有害事象発現率は高くなることが認められている。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー、血清病（頻度不明）

   本剤の投与に際しては、これらの症状の発現に備えること。
   また、本剤投与後、悪心等の体調の変化がないか、患者の状態を十分観察し、異常がないことを確認すること。呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、発疹等の症状が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 眼障害（頻度不明）

   重篤な角膜露出、持続性上皮欠損、角膜潰瘍、角膜穿孔の報告があるので、兎眼、閉瞼不全等があらわれた場合には、眼球の乾燥を避けるため人工涙液等の点眼剤を投与するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 嚥下障害（頻度不明）、呼吸障害（0.02%）

   嚥下障害から嚥下性肺炎を来し、重篤な呼吸困難に至ったとする報告がある。また、ボトックス注用の投与部近位への拡散により呼吸機能低下があらわれることがある。初回及び2回目の投与後1、2週間は嚥下障害、声質の変化、呼吸困難等の発現に特に留意するとともに、嚥下障害や呼吸障害の発現が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 痙攣発作（頻度不明）

   痙攣発作あるいはその再発が報告されている。痙攣発作の素因のある患者に投与する場合には特に注意すること。

1. 14.1.1 本剤1バイアルは日局生理食塩液を用いて溶解する。投与する液量が多い場合には目的とする筋肉以外の部位へ拡散するおそれがあるため、各投与部位への投与容量は0.1mLを超えないこと。

   溶解液の量（日局生理食塩液）	溶解後のボツリヌス毒素濃度
   1.25mL	4.0単位/0.1mL
   2.5mL	2.0単位/0.1mL

   バイアルの陰圧が保たれていない場合は使用しないこと。そのバイアルに0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄すること。

2. 14.1.2 変性するので、泡立ちや激しい撹拌を避けること。
3. 14.1.3 保存剤を含んでいないので、調製後は速やかに使用する。なお、調製後は冷凍しないこと。

適用部位の筋肉内にのみ注射すること。

処置後、残った薬液は、0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。また、薬液の触れた器具等は同様に0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。

1. 14.4.1 本剤が飛散した場合はすべて拭き取る。
   1. (1) 溶解前の場合は、0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液をしみ込ませた吸収性素材で拭き、乾かす。
   2. (2) 溶解後の場合は、吸収性素材で拭き取った後に、0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液で拭き、乾かす。
2. 14.4.2 本剤が皮膚に付着した場合は、0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液で5分洗い、水で洗い流す。
3. 14.4.3 本剤が眼に入った場合は、水で洗い流す。

1. 15.1.1 因果関係は不明であるが、本剤投与後不整脈、心筋梗塞等の心血管系障害があらわれることがあり、致命的な転帰に至る例も報告されている。これらの症例には、心臓疾患等の危険因子を有していた症例も多く含まれていた。
2. 15.1.2 外国において、因果関係が明らかでないものの、ボトックス注用による治療中に視神経萎縮が生じ、視力が低下した症例の報告があるので、本剤投与時に視力検査を実施することが望ましい。
3. 15.1.3 外国において、妊娠初期にボトックス注用500単位を投与された患者で、胎児の死亡が報告されている。,,,,

1. 15.2.1 ラットにおける交配前投与では、本剤の筋弛緩作用による後肢麻痺に伴う二次的な影響であると考えられる妊娠率、受胎率及び授胎率の低下が、器官形成期投与では、胎児体重の減少がみられた。また、マウスにおける器官形成期の間欠投与による試験において、骨化数の減少がみられた。,,,,
2. 15.2.2 動物実験（ラット及びサル）により、本剤投与部位以外の遠隔の筋において、筋萎縮や筋重量減少等の障害が発生したとの報告がある。,,,

ラットに¹²⁵I-A型ボツリヌス毒素を筋肉内単回投与したときの血漿中濃度は、2時間後に最高値として、投与量の3%が認められた。24時間後には1%であった。¹⁾

ラットに¹²⁵I-A型ボツリヌス毒素を筋肉内単回投与したとき、筋肉内には、投与直後に84%を認めたが、24時間後には5%に減少し、消失半減期は約10時間と推定された。¹⁾

ラットに¹²⁵I-A型ボツリヌス毒素を筋肉内単回投与したとき、投与後24時間以内に60%が尿中排泄された。¹⁾

• 〈眉間の表情皺〉
  1. 17.1.1 国内一般臨床試験

     眉間の表情皺を有する患者を対象とした、多施設共同非盲検非対照試験において、本剤20単位の単回投与4週間後の改善率は、92.6%（113/122例）であった。
     副作用発現率は、36.8%（46/125例）であった。主な副作用は、眼瞼下垂10.4%（13例/125例）、眼の異常感8.0%（10例/125例）、注射部位そう痒感6.4%（8例/125例）、注射部位不快感5.6%（7例/125例）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     眉間の表情皺を有する患者を対象とした、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験における単回投与4週後の改善率は、10単位群86.4%（38/44例）、20単位群88.6%（39/44例）であった。
     副作用発現頻度は、20単位群29.5%（13/44例）、10単位群32.6%（15/46例）であった。主な副作用は、20単位群では、眼の異常感13.6%（6/44例）、眼瞼浮腫6.8%（3/44例）、注射部位不快感4.5%（2/44例）、10単位群では眼の異常感13.0%（6/46例）、注射部位疼痛8.7%（4/46例）、頭痛6.5%（3/46例）であった。

  3. 17.1.3 国内長期投与試験

     眉間の表情皺を有する患者を対象とした、多施設共同無作為化非盲検長期投与試験（本剤を1回に10単位又は20単位投与し、最大5回まで反復投与）における初回投与4週後の改善率は、10単位群92.2%（166/180例）、20単位群95.1%（174/183例）であった。また、各投与回の4週間後の改善率はいずれも90%以上を示し、初回投与後最大緊張時の眉間の皺の程度が中等度以上に復するまでの期間（平均効果持続期間）は10単位群で13.3±6.37週（評価例数178例）、20単位群で15.6±7.00週（評価例数175例）であった。
     副作用発現頻度は、20単位群では32.2%（59/183例）、10単位群では30.6%（55/180例）であった。主な副作用は、20単位群では、眼の異常感11.5%（21/183例）、頭痛4.9%（9/183例）、注射部位疼痛4.4%（8/183例）、注射部位不快感4.4%（8/183例）、眼瞼下垂4.4%（8/183例）、注射部位そう痒感2.7%（5/183例）、10単位群では、頭痛7.2%（13/180例）、眼の異常感6.7%（12/180例）、注射部位そう痒感4.4%（8/180例）、眼瞼下垂3.3%（6/180例）、注射部位不快感2.2%（4/180例）、注射部位疼痛1.1%（2/180例）であった。

• 〈目尻の表情皺〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     目尻の表情皺を有する日本人患者を対象とした、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験における、初回投与後30日目の改善率は、24単位群68.3%（71/104例）、12単位群56.6%（56/99例）で、プラセボ群8.2%（8/97例）であった。最大緊張時の目尻の皺の程度が中等度以上に復するまでの期間（効果持続期間中央値）は、12単位群で85.0±30.07日（評価例数99例）、24単位群で95.0±47.22日（評価例数104例）であった。副作用発生頻度は、24単位群4.0%（6/151例）、12単位群2.8%（4/143例）であった。24単位群および12単位群では2例以上発現した副作用はなかった。

  2. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（目尻および眉間の表情皺へ同時投与試験）

     顔面上部の表情皺を有する日本人患者を対象とした、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤を1回に目尻の皺に12単位又は24単位及び眉間の皺に20単位を同時投与し、最大4回まで反復投与）において、各投与回後30日目に目尻の皺の程度評価が「なし」又は「軽度」であった改善例の割合は80%以上を示した。副作用発現率は、44単位群10.6%（5/47例）、32単位群11.3%（6/53例）であった。主な副作用は、44単位群では眼瞼下垂4例（8.5%）、32単位群では眼瞼下垂2例（3.8%）、頭痛2例（3.8%）であった。

各臨床試験では、最大緊張時の眉間又は目尻の皺の程度が中等度以上の症例を対象とした。最大緊張時の皺の程度評価は、「なし」、「軽度」、「中等度」、「高度」の4段階で行い、「なし」又は「軽度」と評価された症例を改善例とした。

末梢の神経筋接合部における神経終末内でのアセチルコリン放出抑制により神経筋伝達を阻害し、筋弛緩作用を示す。神経筋伝達を阻害された神経は、軸索側部からの神経枝の新生により数ヵ月後には再開通し、筋弛緩作用は消退する。

ラット大腿二頭筋に投与した試験において、坐骨神経刺激による腓腹筋収縮の抑制を認める。

マウス片側腓腹筋に投与した尾懸下試験において、投与後比較的早期に、本剤の筋弛緩作用に基づく運動力の低下及び不動時間の延長を用量依存的に認める。

ラット大腿二頭筋に投与した試験において、錘外筋及び筋紡錘（錘内筋）で機能的除神経作用を認める。

ラット大腿二頭筋に投与した試験において、α及びγ運動ニューロンに対する機能的除神経惹起後、錘外筋及び筋紡錘（錘内筋）ともに終板の拡大を認める。