医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者

   結核症の発現に十分に注意すること。

   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。,,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されているが、胎児・出生児に毒性及び催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 *重篤な感染症（0.4%）

   重篤な感染症（敗血症、骨髄炎、腎盂腎炎、細菌性髄膜炎等）があらわれることがある。重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと。,,,,

2. 11.1.2 重篤な過敏症（0.1%）

   アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

• 〈シリンジ（75mg製剤、150mg製剤）〉
  1. 14.1.1 投与15～30分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温で静置することが望ましい。
• 〈ペン（150mg製剤）〉
  1. 14.1.2 投与30～90分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温で静置することが望ましい。
• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.3 混濁、変色又は大きな粒子がある場合は、使用しないこと。半透明～白色の製品由来の微粒子を含むことがある。

1. 14.2.1 冷蔵庫から取り出した後は、25℃以下で24時間以内に使用することが望ましい。

1. 14.2.2 投与毎に注射部位を変えること。また、皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（皮膚の圧痛、内出血、傷、紅斑、硬結等の部位）、乾癬の部位には注射しないこと。
2. 14.2.3 投与部位は、腹部、大腿部、上腕部又は臀部が望ましい。
3. 14.2.4 本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

1. 15.1.1 日本人尋常性乾癬、膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症患者に本剤75mg又は150mgを0週目、4週目及びそれ以降12週毎に52週まで皮下投与したところ、それぞれ15/67例（22.4%）及び31/100例（31.0%）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、10/67例（14.9%）及び12/100例（12.0%）の患者に中和抗体が認められた。海外及び国際共同臨床試験において尋常性乾癬患者を対象として、本剤150mgを0週目、4週目及びそれ以降12週毎に52週まで皮下投与したところ、263/1079例（24.4%）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、150/1079例（13.9%）の患者に中和抗体が認められた。
2. 15.1.2 *日本人掌蹠膿疱症患者に本剤150mgを0週目、4週目及びそれ以降12週毎に68週まで皮下投与したところ、7/60例（11.7%）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、6/60例（10.0%）の患者に中和抗体が認められた。
3. 15.1.3 免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない。
4. 15.1.4 乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験及び海外二重盲検比較試験併合解析の結果（延べ例数：1672例、総曝露期間：1758.5人年）、本剤投与群において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、0.6/100人年（発現割合：0.5%、9/1672例）であった。併合解析での悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、一般の乾癬患者で報告されている発現率（1.42/100人年、95%信頼区間：1.35，1.49）と同程度であった¹⁾。非黒色腫皮膚癌の発現率は、0.9/100人年（発現割合：0.7%、12/1672例）であった。一般の乾癬患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率は1.80/100人年（95%信頼区間：1.73，1.88）であった¹⁾。,
5. 15.1.5 *掌蹠膿疱症患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験の68週までの結果（本剤投与例数：119例、総曝露期間：147.6人年）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、1.4/100人年（発現割合：1.7%、2/119例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。,

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人に本剤18～300mg^※を単回皮下投与したとき又は200～1200mg^※を静脈内投与したときのリサンキズマブの血漿中濃度は、いずれも用量に比例して増加した。皮下投与後7日に最高血漿中濃度に到達した²⁾。

   

   日本人健康成人に本剤を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   	18mg	90mg	300mg
   Cmax（μg/mL）	1.70（30）	9.08（7）	22.3（41）
   Tmax（day）	7.0 （7.0-14.0）	7.0 （7.0-7.0）	7.0 （7.0-14.0）
   t1/2（day）	32.5（4.95）	26.9（1.54）	29.7（4.80）
   AUC∞ （μg・day/mL）	84.7 （17）	377 （6）	1100 （37）
   Cmax、 AUC∞：算術平均（CV%）、Tmax：中央値（範囲）、t1/2：調和平均（疑似標準偏差）

   ※尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症における本剤の承認最大用量は1回150mg皮下投与である。

2. 16.1.2 *反復投与

   日本人尋常性乾癬患者及び膿疱性乾癬／乾癬性紅皮症患者に本剤75mg又は150mgを0週目、4週目及びそれ以降12週毎に皮下投与したときのリサンキズマブの血漿中トラフ濃度は下表のとおりであった³⁾。

   		4週目	16週目	28週目	40週目	52週目
   尋常性乾癬	75mg	3.52 （36）	1.40 （57）	1.29 （62）	1.23 （80）	1.08 （54）
   	150mg	6.75 （35）	2.53 （54）	2.25 （49）	2.18 （59）	2.07 （60）
   膿疱性乾癬／乾癬性紅皮症	75mg	3.37 （21）	1.02 （37）	0.962 （53）	―	0.693 （59）
   	150mg	7.25 （76）	2.66 （103）	2.89 （72）	―	1.96 （64）
   単位：μg/mL、算術平均（CV%）、―：データなし

   日本人掌蹠膿疱症患者に本剤150mgを0週目、4週目及びそれ以降12週毎に皮下投与したときのリサンキズマブの血漿中トラフ濃度は下表のとおりであった⁴⁾。

   		4週目	16週目	28週目	52週目	64週目	68週目
   掌蹠膿疱症	150mg	8.9 （39）	3.1 （54）	3.2 （66）	2.5 （65）	2.4 （48）	1.2 （61）
   単位：μg/mL、算術平均（CV%）

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析

   母集団薬物動態解析より、体重70kgの患者に対するリサンキズマブの血漿クリアランス（CL）、中央及び末梢コンパートメント分布容積（V_c及びV_p）、定常状態分布容積（V_ss）及び終末相消失半減期（t_1/2）はそれぞれ0.24L/day、4.87L、4.25L、9.12L及び28日であった。絶対的バイオアベイラビリティは試験横断的な母集団薬物動態解析結果に基づき89%であると推定される⁵⁾（日本人及び外国人併合データ）。

尋常性乾癬患者に本剤150mgを反復投与したところ、カフェイン（CYP1A2）、ワルファリン（CYP2C9）、オメプラゾール（CYP2C19）、メトプロロール（CYP2D6）及びミダゾラム（CYP3A）の曝露量は併用前後で同程度であった⁶⁾（外国人データ）。

リサンキズマブ150mg/1mLシリンジ単回投与とリサンキズマブ75mg/0.83mLシリンジ単回投与との生物学的同等性が示された。また、リサンキズマブ150mg/1mLシリンジとリサンキズマブ150mg/1mLペンの生物学的同等性も示された⁷⁾（外国人データ）。

• 〈尋常性乾癬、乾癬性関節炎〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱb/Ⅲ相臨床試験（M16-004［1311.38］試験）

     中等症から重症の日本人尋常性乾癬患者（乾癬性関節炎患者を含む）（乾癬病変が体表面積（BSA）の10%以上、PASI（Psoriasis Area and Severity Index）スコアが12点以上及びsPGA（医師による皮膚病変の静的総合評価指標）スコアが3（中等度）以上）を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験でプラセボ、本剤75mg、150mgを0週、4週、以降12週間隔に投与した際のPASI90、PASI100、sPGA0/1（消失又はほぼ消失）及びDLQI（Dermatology Life Quality Index）0/1達成率（16週及び52週）を下表に示す。本剤75mg、150mg投与群の投与16週時のPASI90達成率はプラセボに比べて有意に優れていた。

     	16週			52週
     	プラセボ	本剤 75mg	本剤 150mg	本剤 75mg	本剤 150mg
     PASI90	1.7% （1/58例）	75.9%§ （44/58例）	74.5%§ （41/55例）	86.2% （50/58例）	92.7% （51/55例）
     PASI100	0% （0/58例）	22.4% （13/58例）	32.7% （18/55例）	43.1% （25/58例）	41.8% （23/55例）
     sPGA 0/1	10.3% （6/58例）	86.2% （50/58例）	92.7% （51/55例）	84.5% （49/58例）	94.5% （52/55例）
     DLQI 0/1	5.2% （3/58例）	62.1% （36/58例）	58.2% （32/55例）	75.9% （44/58例）	80.0% （44/55例）
     脱落例及び中止例を含む欠測値は、非反応として集計。 §p<0.001　対プラセボ群（Cochran–Mantel–Haenszel検定の結果は16週時のPASI90のみ記載）

     本試験では本剤75mg又は本剤150mgを投与された安全性評価対象167例中39例（23.4%）に副作用が認められた。本剤75mg群で85例中21例（24.7%）、本剤150mg群で82例中18例（22.0%）であった。主な副作用は、上咽頭炎が167例中7例（4.2%）、咽頭炎が167例中3例（1.8%）等であり、うち上咽頭炎が本剤75mg群では3例、本剤150mg群では4例、咽頭炎が本剤75mg群では2例、本剤150mg群では1例であった。

  2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相臨床試験（M16-008［1311.3］試験）

     中等症から重症の尋常性乾癬患者（乾癬性関節炎患者を含む）（乾癬病変がBSAの10%以上、PASIスコアが12点以上及びsPGAスコアが3以上）を対象としたプラセボ及びウステキヌマブ対照ランダム化二重盲検比較試験でプラセボ、ウステキヌマブ（100kg以下：45mg、100kg超：90mg）又は本剤150mgを0週、4週、以降12週間隔に投与した際のPASI90、sPGA0/1及びPASI100達成率（16週）を下表に示す。
     本剤150mg投与群の投与16週時のPASI90及びsPGA0/1達成率はプラセボに比べて有意に優れていた⁸⁾。

     	プラセボ	ウステキヌマブ	本剤150mg
     全体集団
     PASI90	4.9% （5/102例）	42.0% （42/100例）	75.3%§ （229/304例）
     sPGA0/1	7.8% （8/102例）	63.0% （63/100例）	87.8%§ （267/304例）
     PASI100	0% （0/102例）	12.0% （12/100例）	35.9% （109/304例）
     日本人集団
     PASI90	0% （0/9例）	40.0% （4/10例）	77.4% （24/31例）
     sPGA0/1	0% （0/9例）	90.0% （9/10例）	90.3% （28/31例）
     PASI100	0% （0/9例）	0% （0/10例）	32.3% （10/31例）
     脱落例及び中止例を含む欠測値は、非反応として集計。 §p＜0.001　対プラセボ群（Cochran–Mantel–Haenszel検定の結果は16週時のPASI90及びsPGA0/1のみ記載）

     また、PASI90、sPGA0/1及びPASI100達成率（52週）を下表に示す。

     	ウステキヌマブ	本剤150mg
     全体集団
     PASI90	44.0% （44/100例）	81.9% （249/304例）
     sPGA0/1	54.0% （54/100例）	86.2% （262/304例）
     PASI100	21.0% （21/100例）	56.3% （171/304例）
     日本人集団
     PASI90	20.0% （2/10例）	83.9% （26/31例）
     sPGA0/1	50.0% （5/10例）	90.3% （28/31例）
     PASI100	0% （0/10例）	64.5% （20/31例）
     脱落例及び中止例を含む欠測値は、非反応として集計。

     本試験では本剤150mgを投与された安全性評価対象401例中71例（17.7%）に副作用が認められ、主な副作用は、ウイルス性上気道感染12例（3.0%）、頭痛6例（1.5%）、注射部位紅斑6例（1.5%）等であった。

• 〈乾癬性関節炎〉
  1. 17.1.3 国際共同第Ⅱ相臨床試験（M16-002［1311.5］試験）

     活動性乾癬性関節炎患者（5カ所以上の圧痛関節及び5カ所以上の腫脹関節を有する）を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験でプラセボ、本剤150mgを0週、4週、16週に投与した際のACR20反応率（16週）を下表に示す。

     	プラセボ	本剤150mg
     ACR20	35.7% （15/42例）	61.9% （26/42例）
     脱落例及び中止例を含む欠測値は、非反応として集計。

     本試験では本剤150mgを投与された安全性評価対象123例中23例（18.7%）に副作用が認められ、主な副作用は、ウイルス性上気道感染6例（4.9%）、注射部位紅斑3例（2.4%）であった。

• 〈膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相臨床試験（M15-988［1311.39］試験）

     膿疱性乾癬（膿疱を伴う紅斑面積がBSAの10%以上）又は乾癬性紅皮症（炎症性紅斑面積がBSAの80%以上）の日本人患者（膿疱性乾癬患者8例、乾癬性紅皮症患者9例）を対象にしたランダム化非盲検試験で、150mgを0週、4週、以降12週間隔に投与した。膿疱性乾癬患者全例で、16週時に日本皮膚科学会の膿疱性乾癬の合計スコアに基づいた臨床効果で「わずかに改善」以上を達成した（150mg群 4/4例）。乾癬性紅皮症患者全例で、16週時にCGI-GI（臨床全般印象-全般改善度）で「わずかに改善」以上を達成した（150mg群 4/4例）。また、150mg群のPASI90達成率（16週）は、膿疱性乾癬で75.0%（3/4例）、乾癬性紅皮症で100%（4/4例）であった。
     膿疱性乾癬患者では、本剤75mg又は本剤150mgを投与された8例中3例（37.5%）に副作用が認められた。主な副作用は、ウイルス性上気道感染、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が各8例中1例（12.5%）であり、いずれも本剤75mg群であった。乾癬性紅皮症患者では、本剤75mg又は本剤150mgを投与された9例中2例（22.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、ウイルス性気管支炎、血中ビリルビン増加が各9例中1例（11.1%）であり、いずれも本剤150mg群であった。

• 〈掌蹠膿疱症〉
  1. 17.1.5 *国内第Ⅲ相臨床試験（M19-135試験）

     中等症から重症の日本人掌蹠膿疱症患者（PPPASI^注1）合計スコアが12以上及び手掌又は足底上の膿疱・小水疱のPPPASI重症度スコアが2以上）を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験で、プラセボ又は本剤150mgを0週、4週、以降12週間隔に投与した。投与16週後のPPPASI合計スコアのベースラインからの変化量（以下、PPPASIスコア変化量）及びPPPASIスコアがベースラインから50%以上改善した患者の割合（以下、PPPASI 50達成率）を下表に示す。本剤150mg投与群の投与16週時のPPPASIスコア変化量はプラセボに比べて有意に優れていた。本剤150mg投与群のPPPASI 50達成率は、16週後に41.0%（25/61例）、52週後に79.6%（43/54例）、68週後に87.0%（47/54例）であった。
     注1）Palmoplantar Pustulosis Area and Severity Index

     	16週
     	プラセボ	本剤150mg
     PPPASIスコア変化量 ［平均値（SD）］	-8.48（10.44） （58例）	-12.07（10.34）§ （60例）
     PPPASI 50達成率	24.1% （14/58例）	41.0% （25/61例）
     §p＜0.05（対プラセボ群、mixed-effect model repeated measurement）

     本試験では本剤150mgを投与された安全性評価対象119例中14例（11.8%）に副作用が認められた。主な副作用は、腹痛、投与部位そう痒感、注射部位内出血、注射部位反応、アルコール性肝疾患、肝機能異常、結膜炎、膀胱炎、帯状疱疹、上咽頭炎、癜風、腟感染、膿疱性骨関節炎、下咽頭癌、上気道の炎症が各1例（0.8%）であった。

リサンキズマブは、インターロイキン（IL）-23に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、IL-23のp19サブユニットに結合し、IL-23の作用を中和する^9),10),11)。

1. 18.2.1 ヒトびまん性大細胞型リンパ腫由来ヒトBリンパ芽球細胞株において、リサンキズマブはSTAT3のIL-23依存的リン酸化を阻害した¹⁰⁾。
2. 18.2.2 マウス脾細胞において、リサンキズマブはヒトIL-23刺激によるIL-17の産生誘導を抑制した¹⁰⁾。

ヒトIL-23により誘導されるマウス耳介炎症モデルにおいて、リサンキズマブは耳介の腫脹及び耳組織中のIL-17及びIL-22の産生を抑制した¹¹⁾。