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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者

   結核症の発現に十分に注意すること。

   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。,,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されているが、胎児・出生児に毒性及び催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 *重篤な感染症（0.7%）

   重篤な感染症（敗血症、骨髄炎、腎盂腎炎、細菌性髄膜炎等）があらわれることがある。重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと。,,,,

2. 11.1.2 重篤な過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 外箱のまま、投与45～90分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温で静置すること。

1. 14.2.1 **冷蔵庫から取り出した後は、25℃以下で24時間以内に使用することが望ましい。
2. 14.2.2 混濁、変色又は大きな粒子がある場合は、使用しないこと。半透明～白色の製品由来の微粒子を含むことがある。
3. 14.2.3 注射部位は腹部又は大腿部とし、投与毎に注射部位を変えること。また、皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（皮膚の圧痛、内出血、傷、紅斑、硬結等の部位）には注射しないこと。
4. 14.2.4 本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

1. 15.1.1 *海外臨床試験及び国際共同臨床試験においてクローン病患者に導入療法（リサンキズマブ600mgを投与0、4及び8週時に静脈内投与）後に維持療法（リサンキズマブ360mgを投与12週時、以降は8週間ごとに皮下投与）を行った際に、64週間の曝露期間でそれぞれ2/58例（3.4%）及び0/58例（0%）の患者に投与に起因する抗リサンキズマブ抗体及び中和抗体が認められた。
   国際共同臨床試験において潰瘍性大腸炎患者に導入療法（リサンキズマブ1200mgを投与0、4及び8週時に静脈内投与）後に維持療法（リサンキズマブ180mg又は360mgを投与12週時、以降は8週間ごとに皮下投与）を行った際に、64週間の曝露期間で、維持期の用量別（180mg又は360mg）にそれぞれ8/90例（8.9%）及び4/91例（4.4%）の患者に投与に起因する抗リサンキズマブ抗体が認められ、6/90例（6.7%）及び2/91例（2.2%）の患者に中和抗体が認められた。
   日本人尋常性乾癬、膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症患者にリサンキズマブシリンジ75mg又は150mgを0週目、4週目及びそれ以降12週毎に52週まで皮下投与したところ、それぞれ15/67例（22.4%）及び31/100例（31.0%）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、10/67例（14.9%）及び12/100例（12.0%）の患者に中和抗体が認められた。海外臨床試験及び国際共同臨床試験において尋常性乾癬患者を対象として、リサンキズマブシリンジ150mgを0週目、4週目及びそれ以降12週毎に52週まで皮下投与したところ、263/1079例（24.4%）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、150/1079例（13.9%）の患者に中和抗体が認められた。
2. 15.1.2 *クローン病患者を対象とした国際共同臨床試験（M16-000試験 Sub-study1）の結果、リサンキズマブ皮下投与群では、悪性腫瘍の100人年あたりの発現被験者数は0.6例/100人年（360mg皮下投与群1例）であった。
   潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同臨床試験（M16-066試験Sub-study1）の結果、リサンキズマブ360mg皮下投与群では、悪性腫瘍の100人年あたりの発現被験者数は1.2例/100人年（2例）、180mg皮下投与群では、0例/100人年であった。
   乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験及び海外二重盲検比較試験併合解析の結果（延べ例数：1672例、総曝露期間：1758.5人年）、リサンキズマブ投与群において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、0.6/100人年（発現割合：0.5%、9/1672例）であった。併合解析での悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、一般の乾癬患者で報告されている発現率（1.42/100人年、95%信頼区間：1.35，1.49）と同程度であった¹⁾。非黒色腫皮膚癌の発現率は、0.9/100人年（発現割合：0.7%、12/1672例）であった。一般の乾癬患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率は1.80/100人年（95%信頼区間：1.73，1.88）であった¹⁾。,

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人（各群6例）にリサンキズマブ18、90若しくは300mgを単回皮下投与^※したとき又は200、600、1200若しくは1800mgを静脈内投与したときのリサンキズマブの血漿中濃度は、いずれも用量に比例して増加した^2),3)。
   健康成人に本剤180mg（28例）又は360mg（114例）を単回皮下投与したときのリサンキズマブの血清中濃度は用量に比例して増加し、皮下投与後5日に最高血清中濃度に到達した⁴⁾（日本人及び外国人併合データ）。

   

   健康成人に本剤を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   	180mg	360mg
   Cmax（μg/mL）	22.1（45）	44.6（39）
   Tmax（day）	5.0 （2.0-28.0）	5.0 （2.0-14.0）
   t1/2（day）	27.8（6.26）	26.2（5.86）
   AUC∞ （μg・day/mL）	983 （50）	1730 （37）
   Cmax、AUC∞：算術平均（CV%）、Tmax：中央値（範囲）、t1/2：調和平均（疑似標準偏差）

   ※皮下投与による本剤の最大承認用量は360mgである

2. 16.1.2 *反復投与

   クローン病患者にリサンキズマブ600mgを投与0、4、8週時に静脈内投与し、引き続きリサンキズマブ360mgを投与12週時、以降は8週間ごとに皮下投与したとき、導入療法期（投与8-12週時）のC_max及びC_troughの最大値の中央値は各々156及び38.8μg/mLであり、維持療法期（投与40-48週時）の定常状態C_max及びC_troughの中央値は各々28.0及び8.13μg/mLであった⁵⁾（日本人及び外国人併合データ）。
   潰瘍性大腸炎患者にリサンキズマブ1200mgを投与0、4、8週時に静脈内投与し、引き続きリサンキズマブ180mg又は360mgを投与12週時、以降は8週間ごとに皮下投与したとき、導入療法期（投与8-12週時）のC_max及びC_troughの最大値の中央値は各々350及び87.7μg/mLであり、維持療法期（投与40-48週時）の定常状態C_max及びC_troughの中央値は180mg投与で各々19.6及び4.64μg/mLであり、360mg投与で各々39.2及び9.29μg/mLであった⁶⁾（日本人及び外国人併合データ）。

3. 16.1.3 *母集団薬物動態解析

   母集団薬物動態解析より、体重70kgのクローン病患者に対するリサンキズマブの全身クリアランス（CL）、定常状態分布容積（V_ss）及び終末相消失半減期（t_1/2）はそれぞれ0.296L/day、7.68L及び21日であった⁵⁾。体重70kgの潰瘍性大腸炎患者に対しては同様に0.27L/day、7.35L及び22.6日であった⁷⁾（日本人及び外国人併合データ）。

*尋常性乾癬患者にリサンキズマブ150mgを反復投与したところ、カフェイン（CYP1A2）、ワルファリン（CYP2C9）、オメプラゾール（CYP2C19）、メトプロロール（CYP2D6）及びミダゾラム（CYP3A）の曝露量は併用前後で同程度であった⁸⁾。クローン病患者又は潰瘍性大腸炎患者にリサンキズマブ1800mgを投与0、4、8週時に反復静脈内投与したところ、カフェイン、ワルファリン、オメプラゾール、メトプロロール及びミダゾラムの曝露量は併用前後で同程度であった⁹⁾（外国人データ）。

• 〈クローン病〉
  1. 17.1.1 *国際共同第Ⅲ相臨床試験（M16-000試験Sub-study1）

     中等症から重症の活動性クローン病患者を対象としたリサンキズマブの導入療法試験から移行した被験者を対象とし、プラセボ、リサンキズマブ180mg又は360mgを8週ごとに皮下投与した維持療法試験を実施した。有効性の主要評価項目とした、導入療法試験でリサンキズマブ静脈内投与により臨床的改善^注1）が得られた被験者における、本試験52週時の臨床的寛解^注2）及び内視鏡的改善^注3）が得られた被験者の割合は、下表のとおりであり、いずれもリサンキズマブ360mg群のプラセボ群に対する優越性が検証された（p<0.01）¹⁰⁾。

     	プラセボ	リサンキズマブ360mg
     全体集団
     臨床的寛解達成割合注2）	39.6% （65/164例）	51.8%§ （73/141例）
     内視鏡的改善達成割合注3）	22.0% （36/164例）	46.5%§§ （66/141例）
     日本人集団
     臨床的寛解達成割合注2）	50.0% （7/14例）	60.0% （6/10例）
     内視鏡的改善達成割合注3）	35.7% （5/14例）	50.0% （5/10例）
     達成割合は、COVID-19関連の欠測を多重代入法で補完する規定を組み込んだノンレスポンダー補完法で補完しRubin’s ruleを用いて算出された。達成した被験者例数は達成割合と評価人数により算出された。 §多重性調整下でリサンキズマブとプラセボの比較において統計学的に有意（p<0.01） §§多重性調整下でリサンキズマブとプラセボの比較において統計学的に有意（p<0.001）

     本試験ではリサンキズマブ360mgを投与された安全性評価対象163例中43例（26.4%）に副作用が認められ、主な副作用は、上気道感染が163例中9例（5.5%）、注射部位反応が163例中7例（4.3%）、関節痛が163例中4例（2.5%）等であった。

• 非盲検下でのレスキュー治療
  • 投与16週時以降、症状の活動性の亢進及び客観的な炎症マーカーの確認に基づき、効果の減弱が認められた被験者は、非盲検下でのリサンキズマブによるレスキュー治療（1200mgを静脈内投与した後、360mgを8週ごとに皮下投与）を行った。
    360mg投与群でレスキュー治療を受けた被験者の投与52週時の臨床的寛解^注2）及び内視鏡的改善^注3）を達成した被験者の割合は、20.0%（6/30例）及び34.5%（10/29例）であった。また、投与52週時に臨床的改善^注1）が得られた割合は56.7%（17/30例）であった。
    リサンキズマブ360mg投与群で、リサンキズマブ1200mg静脈内投与によるレスキュー治療を受けた被験者33例中1例（3.0%）に副作用が認められた（インフルエンザ、そう痒症）。リサンキズマブ1200mgを静脈内投与後、360mgを8週ごとに皮下投与された被験者28例中6例（21.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位紅斑が28例中2例（7.1%）であった。
    注1）：平均1日排便回数が30%以上減少及び/又は平均1日腹痛スコアが30%以上減少、かついずれもベースラインより悪化していない。
    注2）：平均1日排便回数が2.8回以下でベースラインより悪化していない、かつ平均1日腹痛スコアが1以下でベースラインより悪化していない。
    注3）：中央判定の評価者によるスコア判定で粘膜炎症の内視鏡的所見（Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease［SES-CD］）がベースラインから50%超減少（病変が回腸に限局している被験者でベースラインのSES-CDが4の場合、ベースラインからの減少が2以上）
• 〈潰瘍性大腸炎〉
  1. 17.1.2 *国際共同第Ⅲ相臨床試験（M16-066試験Sub-study1）

     中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象としたリサンキズマブの導入療法試験から移行した被験者を対象とし、プラセボ、リサンキズマブ180mg又は360mgを8週ごとに皮下投与した維持療法試験を実施した。有効性の主要評価項目とした、導入療法試験でリサンキズマブ静脈内投与により臨床的改善^注1）が得られた被験者における、本試験52週時の臨床的寛解^注2）が得られた被験者の割合は、下表のとおりであり、リサンキズマブ180mg群及び360mg群のプラセボ群に対する優越性が検証された（p<0.01）¹¹⁾。

     	プラセボ	リサンキズマブ 180mg	リサンキズマブ 360mg
     Adapted Mayo スコアに基づく臨床的寛解達成割合	全体集団
     	25.1% （46/183例）	40.2%§ （72/179例）	37.6%§§ （70/186例）
     	日本人集団
     	25.0% （8/32例）	38.9% （11/28例）	53.3% （16/30例）
     達成割合は、COVID-19又はウクライナと影響を受ける周辺地域における地理的政治的対立による欠測を多重代入法で補完する規定を組み込んだノンレスポンダー補完法で補完しRubin’s ruleを用いて算出された。達成した被験者例数は達成割合と評価人数により算出された。 §多重性調整下でリサンキズマブとプラセボの比較において統計学的に有意（p<0.001） §§多重性調整下でリサンキズマブとプラセボの比較において統計学的に有意（p<0.01）

     維持療法開始時点での寛解達成の有無別に、投与52週時にAdapted Mayo スコアによる臨床的寛解を達成した被験者の割合を下表に示した。

     	プラセボ	リサンキズマブ 180mg	リサンキズマブ 360mg
     Adapted Mayo スコアに基づく臨床的寛解達成割合	維持療法開始時点で寛解達成注3）
     	39.6% （21/53例）	70.2% （31/44例）	50.0% （20/40例）
     	維持療法開始時点で寛解未達成（改善達成）注3）
     	19.5% （25/128例）	29.9% （40/134例）	34.5% （50/145例）
     達成割合は、COVID-19又はウクライナと影響を受ける周辺地域における地理的政治的対立による欠測を多重代入法で補完する規定を組み込んだノンレスポンダー補完法で補完しRubin’s ruleを用いて算出された。達成した被験者例数は達成割合と評価人数により算出された。

     安全性評価対象のうち、リサンキズマブ180mg群で193例中36例（18.7%）、リサンキズマブ360mg群で195例中34例（17.4%）に副作用が認められ、主な副作用（2%以上）は、リサンキズマブ180mg群では潰瘍性大腸炎が6例（3.1%）、注射部位紅斑が4例（2.1%）、リサンキズマブ360mg群では関節痛が8例（4.1%）であった。

• 非盲検下でのレスキュー治療
  • 維持療法試験の投与16週時以降、症状の活動性増加又は炎症の内視鏡的確認に基づき、効果の減弱が認められた被験者は、非盲検下でのリサンキズマブによるレスキュー治療（1200mgを静脈内投与した後、360mgを8週ごとに皮下投与）を行った。レスキュー治療を受けた被験者のうち、投与52週時のAdapted Mayo スコアによる臨床的寛解^注2）及び臨床的改善^注1）を達成した割合を以下に示す。

    	リサンキズマブ 180mg	リサンキズマブ 360mg
    Adapted Mayo スコアに基づく臨床的寛解達成割合	20.7% （6/29例）	25.0% （11/44例）
    Adapted Mayo スコアに基づく臨床的改善達成割合	55.2% （16/29例）	52.3% （23/44例）
    ノンレスポンダー補完法を用いて欠測を補完し、達成割合を算出した。

    リサンキズマブ1200mg静脈内投与によるレスキュー治療を受けた被験者では、178例中21例（11.8%）に副作用が認められ、主な副作用（2例以上）は、潰瘍性大腸炎が3例（1.7%）、注射部位反応、帯状疱疹及び頭痛がそれぞれ2例（1.1%）であった。
    注1）：ベースラインから2ポイント以上、30%以上の低下、かつ血便サブスコアが1以上低下又は血便サブスコアの絶対値が1以下
    注2）：排便回数サブスコアが1以下でベースラインを超えない、血便サブスコアが0、かつ内視鏡所見サブスコアが1以下で易出血性の所見がない
    注3）：維持療法開始時点でAdapted Mayo スコアに基づく臨床的寛解を達成した又は達成しなかった被験者

リサンキズマブは、インターロイキン（IL）-23に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、IL-23のp19サブユニットに結合し、IL-23の作用を中和する^12),13),14)。

1. 18.2.1 ヒトびまん性大細胞型リンパ腫由来ヒトBリンパ芽球細胞株において、リサンキズマブはSTAT3のIL-23依存的リン酸化を阻害した¹⁴⁾。
2. 18.2.2 マウス脾細胞において、リサンキズマブはヒトIL-23刺激によるIL-17の産生誘導を抑制した¹³⁾。

ヒトIL-23により誘導されるマウス耳介炎症モデルにおいて、リサンキズマブは耳介の腫脹及び耳組織中のIL-17及びIL-22の産生を抑制した¹⁴⁾。