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1. 9.1.1 血友病及び著しい出血傾向を有する患者

   本剤投与による治療中の血友病患者において、突発性の出血性関節症をはじめとする出血事象の増加が報告されている。

2. 9.1.2 器質的心疾患及び心伝導障害（房室ブロック等）のある患者

   本剤は軽度の無症候性PR間隔の延長が認められている。,

3. 9.1.3 B型肝炎、C型肝炎を合併している患者

   肝機能障害を増悪させるおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある。,

1. 9.3.1 肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

   本剤は主に肝臓で代謝されるため、高い血中濃度が持続するおそれがある。また、トランスアミナーゼの上昇を合併している患者では肝機能障害を増悪させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で、胎盤を通過して胎児へ移行することが報告されている。

授乳を避けさせること。
米国疾病管理センター（CDC）は、HIV伝播を避けるため、HIVに感染している女性は授乳を避けるよう勧告している。リトナビルはヒト乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量に留意して慎重に投与すること。本剤は、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 錯乱、痙攣発作（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 脱水（頻度不明）

   下痢等に伴い、脱水、電解質異常があらわれることがある。

3. 11.1.3 高血糖、糖尿病（いずれも頻度不明）

   高血糖、糖尿病及び糖尿病の悪化があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝炎、肝不全（いずれも頻度不明）

5. 11.1.5 過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー、蕁麻疹、皮疹、気管支痙攣、血管性浮腫を含む過敏症状があらわれることがある。

6. 11.1.6 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 出血傾向（頻度不明）

   出血事象があらわれた場合には血液凝固因子を投与するなど適切な処置を行うこと。

本剤の吸収に影響を与えるおそれがあるので、本剤を噛んだり砕いたりせずそのまま服用すること。

海外において、本剤とサキナビルメシル酸塩を併用中の患者で糖尿病性ケトアシドーシスが発現したとの報告がある。

1. 15.2.1 ラットの反復投与毒性試験において、25mg/kg/日投与で単細胞壊死を含む肝障害が認められ、この変化は3ヵ月の休薬によっても回復しなかったとの報告がある。
2. 15.2.2 ラットの反復投与毒性試験において、75mg/kg/日投与で網膜色素上皮細胞の肥大等の網膜障害が認められ、この変化は3ヵ月の休薬によっても回復しなかったとの報告がある。
3. 15.2.3 2年間長期投与がん原性試験で、雄性マウスの高用量200mg/kg/日群において肝細胞性腫瘍の発生頻度に有意な増加が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子各6例にリトナビルのカプセル剤100～800mgを空腹時に単回経口投与した場合、リトナビルの血漿中濃度は投与約2～3時間後に最高濃度に達し、3.4～4.8時間の半減期で消失した。C_max及びAUC_0-∞は用量に伴い増加した。

   用量	例数	Cmax（μg/mL）	AUC0-∞（μg・hr/mL）	T1/2（hr）
   100mg	6	0.63	5.11	4.8
   200mg	6	3.79	22.55	3.4
   400mg	6	10.46	72.74	3.7
   600mg	6	15.83	121.43	3.9
   800mg	6	20.52	213.80	4.1
   注）承認最大用量は1回600mgである。

2. 16.1.2 反復投与

   HIV陽性患者10例にリトナビルのカプセル剤1回600mg、1日2回食後、28日間反復投与した場合、投与21日目のC_maxは11.2μg/mL、AUC_0-12は77.5μg・hr/mL、投与直前のトラフ濃度は3.5μg/mLであった（外国人データ）。

1. 16.2.1 食事が経口投与に及ぼす影響

   食事はわずかに本剤のバイオアベイラビリティーを低下させる。平均的な食事（857kcal、カロリーの31%が脂肪由来）や高脂肪食（907kcal、カロリーの52%が脂肪由来）の摂取後にリトナビルの錠剤100mg単回投与したところ、空腹時投与と比較してリトナビルのAUCとC_maxは平均20～23%低下した（外国人データ）。

2. 16.2.2 錠剤とカプセル剤の比較

   リトナビルの錠剤とカプセル剤をそれぞれ100mg食後単回投与し比較したところ、AUC_0-∞は同等であったが、C_maxは錠剤が26%（92.8%CI：15～39%）上昇した（外国人データ）。

本剤は、0.01～30.0μg/mLの濃度範囲でヒト血漿蛋白質と99%以上結合した。本剤2μg/mLにおけるヒト血液中の血球移行率は11.4%であった（in vitro）。

ヒト肝ミクロソームを用いた試験で、本剤は58.7～60.4%が代謝され、主に3種類の酸化型代謝物を生成することが示された。また、本剤の代謝には主にCYP3A及びCYP2D6が関与することが示された（in vitro）²⁾。
健康被験者に¹⁴C標識リトナビルのカプセル剤を単回経口投与し、尿、糞中の代謝物を検索した結果、未変化体及び主に4種類の酸化型代謝物が確認された。,,

健康被験者に¹⁴C標識リトナビルのカプセル剤600mgを単回経口投与した場合、投与後148時間までに、投与した放射能の86.4%が糞中へ、11.3%が尿中へそれぞれ排泄された。また、未変化体約33.8%が糞中へ、約3.5%が尿中へ排泄された（外国人データ）。

1. 16.7.1 in vitro試験

   本剤はCYP3Aと特に強い親和性を示し²⁾、CYP3Aで酸化される種々の併用薬剤の代謝を競合的に阻害する。
   本剤はグルクロン酸抱合を促進し、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19を誘導することがわかっている。併用薬剤の血中濃度を低下させ、薬効が減弱する場合には併用薬剤の用量調節が必要となる可能性がある。,,

2. 16.7.2 **併用薬剤の血中濃度に及ぼす影響（予測）

   本剤と併用する可能性の高い薬剤について、それら薬剤の血中濃度（AUC）への影響を以下に示す。

   リトナビルが併用薬剤の血中濃度に及ぼす影響（予測）

   薬効分類	予測される影響の程度
   	併用禁忌	AUC著明 増加（＞3倍）	AUC中等度 増加（1.5～3倍）	AUC中等度増加あるいは減少	不明	AUC減少の可能性
   麻薬性鎮痛薬	－	フェンタニル アルフェンタニル	オキシコドン トラマドール ハイドロコドン プロポキシフェン	－	レボメタジル（LAAM）	コデイン モルヒネ ハイドロモルフォン メペリジン メサドン
   非ステロイド性鎮痛薬	－	－	－	ジクロフェナク フルルビプロフェン イブプロフェン インドメタシン	ナブメトン スリンダク	ケトプロフェン ナプロキセン ケトロラク
   抗不整脈用薬	アミオダロン フレカイニド プロパフェノン キニジン エンカイニド	リドカイン	ジソピラミド メキシレチン	－	トカイニド	－
   気管支拡張薬	－	－	－	－	－	テオフィリン
   マクロライド系抗生物質	－	エリスロマイシン	クラリスロマイシン	－	－	－
   抗てんかん薬	－	カルバマゼピン	クロナゼパム エトスクシミド	－	フェノバルビタール	ジバルプロックス ラモトリギン フェニトイン
   三環系抗うつ薬	－	－	アミトリプチリン クロミプラミン イミプラミン マプロチリン ノルトリプチリン トリミプラミン デシプラミン	－	ドキセピン	－
   抗うつ薬	－	ネファゾドン セルトラリン	フルオキセチン パロキセチン ベンラファキシン	－	フルボキサミン	ブプロピオン
   止瀉薬	－	－	－	－	－	ジフェノキシレート
   制吐薬	－	－	オンダンセトロン ドロナビノール	－	プロクロルペラジン プロメタジン	メトクロプラミド
   抗真菌薬	ボリコナゾール	イトラコナゾール ケトコナゾール ミコナゾール	－	－	－	－
   抗ヒスタミン薬	－	ロラタジン	－	－	－	－
   血圧降下薬 排尿障害改善薬	アルフゾシン	－	－	ロサルタン	ドキサゾシン プラゾシン テラゾシン	－
   抗結核薬	リファブチン	－	－	－	エチオナミド	－
   抗原虫薬 駆虫薬	－	キニーネ	－	プログアニル	アルベンダゾール メトロニダゾール ピリメタミン クロロキン プリマキン トリメトレキセート	アトバクオン
   消化性潰瘍用薬	－	－	－	ランソプラゾール オメプラゾール	－	－
   β遮断薬	－	－	メトプロロール ペンブトロール ピンドロール チモロール	プロプラノロール	ベタキソロール	－
   カルシウム拮抗薬	ベプリジル アゼルニジピン	アムロジピン ジルチアゼム フェロジピン ニカルジピン ニフェジピン ニソルジピン ニトレンジピン ベラパミル ニルバジピン イスラジピン ニモジピン	－	－	－	－
   腫瘍用薬	－	タモキシフェン トレミフェン	エトポシド ビンブラスチン ビンクリスチン パクリタキセル	シクロホスファミド イホスファミド	ダウノルビシン ドキソルビシン	－
   麦角アルカロイド誘導体	ジヒドロエルゴタミン エルゴタミン エルゴメトリン メチルエルゴメトリン	ブロモクリプチン	－	－	メチセルジド	－
   循環改善薬	－	－	－	－	ペントキシフィリン	－
   血液凝固阻止薬	リバーロキサバン	－	－	－	－	－
   糖尿病治療用薬	－	－	－	トルブタミド グリメピリド グリピジド グリブリド	－	－
   高脂血症治療用薬	－	シンバスタチン ロバスタチン アトルバスタチン	－	－	ゲンフィブロジル	クロフィブラート
   免疫抑制薬	－	シクロスポリン タクロリムス水和物 シロリムス エベロリムス	－	－	－	－
   精神神経用薬	ピモジド ブロナンセリン	－	クロルプロマジン ハロペリドール ペルフェナジン リスペリドン チオリダジン	－	－	－
   PDE5阻害薬	バルデナフィル シルデナフィル （レバチオ） タダラフィル （アドシルカ）	シルデナフィル （バイアグラ） タダラフィル （シアリス、ザルティア） アバナフィル	－	－	－	－
   催眠鎮静薬抗不安薬	クロラゼプ酸 ジアゼパム エスタゾラム フルラゼパム ミダゾラム トリアゾラム	ブスピロン	ゾルピデム	－	－	ロラゼパム オキサゾラム プロポフォール テマゼパム
   ステロイド薬	－	デキサメタゾン	プレドニゾン	－	－	－
   中枢神経興奮薬	－	－	メタンフェタミン デキスフェンフルラミン	－	メチルフェニデート	－
   国内未発売の薬剤を含む

3. 16.7.3 HIVプロテアーゼ阻害薬との相互作用

   インジナビル：健康被験者（n=8）を対象とした試験において、リトナビルのカプセル剤400mgBIDとインジナビル（IDV）400mgQDの併用では、IDV単独投与（400mgQD）と比較して、IDVのAUCが5.5倍、C_maxが2.1倍、C_minが13.3倍に上昇した（外国人データ）。
   ネルフィナビル：HIV感染症患者（n=10）を対象とした試験において、ネルフィナビル（NFV）750mgBIDとリトナビルのカプセル剤400mgBIDとの併用はNFV単独投与（750mgTID）と比較して、NFVのAUC（160%）、C_max（121%）、C_trough（123%）が上昇した。M8（NFVの活性代謝物）のAUCは347%上昇した（外国人データ）。

4. 16.7.4 HIVインテグラーゼ阻害薬との相互作用

   ラルテグラビル：臨床的に影響のある相互作用は認められていない（外国人データ）。

5. 16.7.5 制酸剤の影響

   本剤の吸収に対する制酸剤の影響は検討されていない。

1. 17.1.1 海外第Ⅱ相試験

   試験112（カプセル剤）：成人のHIV感染症患者84例を対象として、本剤の各用量群（300mgBID群、400mgBID群、500mgBID群、600mgBID群）、もしくはプラセボ投与群に無作為に割り付け、28日間投与による多施設二重盲検試験を実施した。28日後の本剤投与群の血中HIV-RNA量は、投与前値と比べて0.73～1.11 log copies/mL減少し、またCD4リンパ球数は、投与前値と比べ70～140/μL増加し、プラセボ投与群に比べ有意に改善した³⁾。
   主な有害事象は300mgBID群、400mgBID群、500mgBID群においてはいずれも下痢（各4/13例（31%）、7/13例（54%）、7/15例（47%））等であり、600mgBID群においては下痢、口周囲感覚異常各7/15例（47%）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅱ相試験

   試験169（カプセル剤）：試験112に引き続き長期投与試験を実施した。同一患者に前試験と同じ用法・用量を継続して投与し、プラセボを投与していた患者には同じ群の本剤の用量を割り付け、計76例を対象とした。本剤の用量が多いほど血中HIV-RNA量の減少及びCD4リンパ球数の増加が長期間持続する傾向がみられた。
   主な有害事象は300mgBID群、400mgBID群、500mgBID群においてはいずれも下痢（各9/17例（53%）、11/17例（65%）、12/21例（57%））等であり、600mgBID群においては下痢12/21例（57%）、口周囲感覚異常11/21例（52%）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験

   試験134X（カプセル剤）：成人のHIV感染症患者67例を対象として、本剤の各用法・用量群（200mgTID群、200mgQID群、300mgTID群、300mgQID群、600mgBID群）に割り付け、52週間投与による多施設臨床試験を実施した。52週投与期間中、血中HIV-RNA量の減少はいずれの用量群でもみられたが、高用量群で血中HIV-RNA量の減少が長期間持続する傾向がみられた。また、CD4リンパ球数の増加はいずれの用量群でもみられたが、投与量が多いほどCD4リンパ球数の増加が長期間持続する傾向がみられた。
   主な有害事象は200mgTID群、200mgQID群、300mgTID群、300mgQID群においてはいずれも下痢（各12/16例（75%）、11/15例（73%）、13/15例（87%）、10/15例（67%））、600mgBID群においては悪心5/6例（83%）等であった。

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験

   試験247（カプセル剤）：過去9ヵ月以上逆転写酵素阻害薬（単独又は併用）を服用中の12才以上のHIV感染症患者1,090例を対象として、本剤600mgBID投与群、もしくはプラセボ投与群に無作為に割り付け、16週間投与による多施設二重盲検試験を国際共同臨床試験として実施した。なお、従来からの逆転写酵素阻害薬の治療はそのまま継続した。16週投与期間中の本剤投与群では、平均血中HIV-RNA量は有意に減少し（事前に定めた本剤投与群80例、プラセボ投与群79例を評価：図1）、平均CD4リンパ球数は有意に増加した（事前に定めた本剤投与群108例、プラセボ投与群103例を評価：図2）。このうち、HIV-RNA量が投与前値より90%以上減少した症例の割合は、本剤投与群で45%、プラセボ投与群では0%であった。また、CD4リンパ球数が投与前値より50/μL以上増加した症例の割合は、本剤投与群で29%、プラセボ投与群では2%であり、CD4リンパ球数が25/μL以上増加した症例の割合は、本剤投与群で45%であった。また、症状の進行度は本剤投与群がプラセボ群に比し進行のリスクを56%（P＜0.01）減少させた（図3）。

   

   

   

   本剤投与群（541例）における主な有害事象は、下痢287例（53.0%）、嘔気275例（50.8%）、嘔吐152例（28.1%）、口周囲感覚異常139例（25.7%）、手足の感覚異常103例（19.0%）等であった。

1. 17.3.1 心電図に対する影響

   健康成人45例にリトナビルのカプセル剤400mgBIDを3日間（4回）投与したときのQTcF間隔変化の最大平均値（及び95%上限信頼限界値）は5.5（7.6）msecであった。QTcF間隔がベースラインから60msec以上変化したか500msecを超えた例はなかった。また、3日目において軽度のPR間隔延長が認められた。最大PR間隔は252msecであった（外国人データ）。,

本剤は、HIV-1及びHIV-2のプロテアーゼの活性を競合的に阻害し、HIVプロテアーゼによるgag-pol蛋白質前駆体の産生を抑制することで抗ウイルス作用を示す。X線結晶解析で、本剤は基質遷移状態アナログとしてHIVアスパルティックプロテアーゼの活性部位Asp-Thr-Gly配列に直接的に結合することが示されている⁴⁾。
本剤は、HIVプロテアーゼに対する選択的親和性を有し、ヒトのアスパルティックプロテアーゼに対してはほとんど阻害作用を示さない。

ヒトTリンパ球細胞株（MT-4）における本剤のHIV-1分離株（IIIB、MN、RF、TR17）及びHIV-2分離株（MS）に対するIC₅₀値は、それぞれ0.014～0.108μM及び0.242μMであった。HIV感染者の末梢血リンパ球を用いp24抗原産生阻害を指標にしたIC₅₀は、0.015～0.153μMであり、同様の本剤によるHIV-1感染の阻害が認められた。
また、患者13人より分離された臨床分離株の平均IC₅₀は、0.022μMであった（in vitro）。

HIV逆転写酵素阻害薬AZT耐性株に対し、本剤は感受性を示し、交差耐性は認められなかった。本剤への耐性は、ウイルス・プロテアーゼ遺伝子の共通塩基配列Bによって規定されるアミノ酸のうち、主としてI84VとV82Fの変異により生じる。I84Vの変異では、IC₉₀が約10倍、V82Fでは約4倍増加した。V82部位の変異頻度は10^-4と計算されている（in vitro）^5),6),7)。