有効成分	1包中グレカプレビル水和物（無水物として）50mg、ピブレンタスビル 20mg
添加剤	*コポビドン、コハク酸d－α－トコフェロールポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ヒプロメロース、乳糖水和物、酸化チタン、マクロゴール4000、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄

3.2 製剤の性状

マヴィレット配合顆粒小児用

色・剤形		桃色のフィルムコーティング顆粒及び黄色のフィルムコーティング顆粒からなる複合顆粒

4. 効能又は効果

C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

5. 効能又は効果に関連する注意

本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により、非代償性肝硬変でないことを確認すること。

6. 用法及び用量

〈セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎の場合〉
通常、3歳以上12歳未満かつ体重45kg未満の小児には、グレカプレビル及びピブレンタスビルとして下記の体重別の用量を1回量とし、1日1回、食後又は食事とともに経口投与する。投与期間は8週間とする。なお、C型慢性肝炎に対する前治療歴に応じて投与期間は12週間とすることができる。
12kg以上20kg未満：3包（グレカプレビルとして150mg及びピブレンタスビルとして60mg）
20kg以上30kg未満：4包（グレカプレビルとして200mg及びピブレンタスビルとして80mg）
30kg以上45kg未満：5包（グレカプレビルとして250mg及びピブレンタスビルとして100mg）

〈セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型代償性肝硬変の場合〉

〈セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変の場合〉
通常、3歳以上12歳未満かつ体重45kg未満の小児には、グレカプレビル及びピブレンタスビルとして下記の体重別の用量を1回量とし、1日1回、食後又は食事とともに経口投与する。投与期間は12週間とする。
12kg以上20kg未満：3包（グレカプレビルとして150mg及びピブレンタスビルとして60mg）
20kg以上30kg未満：4包（グレカプレビルとして200mg及びピブレンタスビルとして80mg）
30kg以上45kg未満：5包（グレカプレビルとして250mg及びピブレンタスビルとして100mg）

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎患者に対しては、前治療の有無により投与期間を考慮すること。グレカプレビル・ピブレンタスビル配合錠の国内臨床試験において、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤又はNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者に対するグレカプレビル・ピブレンタスビル配合錠の投与期間は12週間であった。

7.2 本剤とグレカプレビル・ピブレンタスビル配合錠の生物学的同等性は示されていないため、互換使用を行わないこと。

8. 重要な基本的注意

8.1 B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）において、C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。

8.2 肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。

8.3 C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性がある。特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、PT-INRや血中薬物濃度、血糖値のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者
B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害のある患者
投与しないこと。本剤の曝露量が増加するおそれがある。,

9.5 妊婦

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること¹⁾^,²⁾。

9.6 授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で本剤成分が乳汁中へ移行することが確認されている³⁾^,⁴⁾。

9.7 小児等

3歳未満の幼児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

10. 相互作用

グレカプレビルはP糖蛋白（P-gp）、乳癌耐性蛋白（BCRP）、有機アニオントランスポーター（OATP）1B1/1B3の基質であり、阻害剤である。ピブレンタスビルはP-gpの基質であり、P-gp、BCRP、OATP1B1の阻害剤である。,

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
アタザナビル硫酸塩［レイアタッツ］ ,	グレカプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある。 ALT上昇のリスクが増加するおそれがある。	アタザナビルのOATP1B阻害作用によるものと考えられる。ALT上昇の機序は不明。
アトルバスタチンカルシウム水和物［リピトール］ ,	アトルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある。アトルバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある。	グレカプレビル及びピブレンタスビルのOATP1B及びBCRP阻害作用による。
リファンピシン［リファジン］ ,	グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が低下し、効果が減弱するおそれがある。	リファンピシンのP-gp誘導作用による。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ジゴキシンダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩	これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	グレカプレビル及びピブレンタスビルのP-gp阻害作用による。
カルバマゼピンエファビレンツフェニトインフェノバルビタールセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が低下し、効果が減弱するおそれがある。	これら薬剤のP-gp誘導作用による。
エチニルエストラジオール	ALT上昇のリスクが増加するおそれがある。	機序不明
ロスバスタチンカルシウム	ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある。ロスバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある。	グレカプレビル及びピブレンタスビルのOATP1B及びBCRP阻害作用による。
シンバスタチン	シンバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある。シンバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある。	グレカプレビル及びピブレンタスビルのOATP1B及びBCRP阻害作用による。
プラバスタチンナトリウム	プラバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある。プラバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある。	グレカプレビル及びピブレンタスビルのOATP1B阻害作用による。
フルバスタチンナトリウムピタバスタチンカルシウム水和物	これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。これらスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある。	グレカプレビル及びピブレンタスビルのOATP1B阻害作用による。
シクロスポリン	グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある。	シクロスポリンのOATP1B、P-gp及びBCRP阻害作用によるものと考えられる。
ロピナビル・リトナビル	グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある。	これら薬剤のOATP1B、P-gp又はBCRP阻害作用によるものと考えられる。
ダルナビルエタノール付加物/リトナビルダルナビルエタノール付加物・コビシスタット	グレカプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある。	これら薬剤のOATP1B、P-gp又はBCRP阻害作用によるものと考えられる。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.2 その他の副作用

	5%以上	5%未満	頻度不明
消化器	嘔吐	悪心、上腹部痛、腹痛	腹部膨満
代謝・栄養	-	-	食欲減退
精神神経	頭痛	-	傾眠
皮膚	-	そう痒、発疹	薬疹、血管炎性皮疹、血管性浮腫
泌尿器・生殖器	-	-	蛋白尿
全身症状	-	倦怠感、疲労	悪寒、活動性低下、無力症
臨床検査	-	-	血中ビリルビン増加、ALT増加、尿中結晶陽性

13. 過量投与

13.1 処置
グレカプレビル及びピブレンタスビルは血液透析ではほとんど除去されない。

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意

14.1.1 患者用説明文書を用いて、以下の服用方法を説明すること。
- 本剤を低水分含量で軟らかい食品に混合し、混合後15分以内に可能な限り速やかに噛まずに飲み込むこと。
- 苦みを呈すること、薬剤が急速に溶解して効果の減弱につながるおそれがあることから、液体又は液状の食品との混合は避けること。
- 薬剤の吸収に影響を与えるおそれがあることから、本剤を砕かないこと。

16. 薬物動態

16.1 血中濃度

16.1.1 単回投与（健康成人）

健康成人（23例）に本剤（300mg/120mg）を食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを下表に示す⁵⁾（外国人データ）。

表1. 健康成人における本剤単回投与時のグレカプレビル及びピブレンタスビルの薬物動態パラメータ
C_max、AUC_∞：幾何平均（CV%）、t_max：中央値（範囲）、t_1/2：調和平均（疑似標準偏差）
パラメータ	グレカプレビル	ピブレンタスビル
C_max（ng/mL）	621（51）	213（51）
t_max（h）	3.0（1.5-6.0）	5.0（3.0-6.0）
t_1/2（h）	6.85（1.45）	14.1（1.38）
AUC_∞（ng・h/mL）	2710（50）	1580（52）

16.1.2 反復投与（小児C型慢性肝炎患者）

3歳以上12歳未満のC型慢性肝炎患者80例（9例の日本人患者を含む）に、本剤を1日1回食後又は食事とともに反復経口投与したときのグレカプレビル及びピブレンタスビルの定常状態における薬物動態パラメータを母集団薬物動態解析で推定した結果を下表に示す⁶⁾。

表2. 小児C型慢性肝炎患者における本剤反復投与時の定常状態での薬物動態パラメータ（モデル推定値）
幾何平均（CV%）
体重区分	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量	例数	AUC_tau （ng・h/mL）	C_max （ng/mL）
グレカプレビル
12kg以上 20kg未満	150/60mg	17	8493 （175）	1347 （188）
20kg以上 30kg未満	200/80mg	20	6963 （133）	1109 （152）
30kg以上 45kg未満	250/100mg	24	7098 （140）	1038 （145）
ピブレンタスビル
12kg以上 20kg未満	150/60mg	17	1820 （66）	201 （45）
20kg以上 30kg未満	200/80mg	20	1896 （57）	204 （41）
30kg以上 45kg未満	250/100mg	24	2057 （71）	203 （49）

16.2 吸収

16.2.1 食事の影響

健康成人（15例）に本剤（300mg/120mg）を単回経口投与し、グレカプレビル及びピブレンタスビルの吸収に及ぼす食事の影響を検討した。食事摂取によりグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量は増加したが、食物中の脂肪含量の影響はごくわずかであった（外国人データ）。本剤は食物中の脂肪含量にかかわらず食後に投与できる⁷⁾。

表3. 健康成人における本剤空腹時投与に対する中脂肪及び高脂肪食後の薬物動態パラメータの比
幾何平均比（90%信頼区間）
	C_max	AUC_∞
グレカプレビル
中脂肪食	2.89（2.36, 3.53）	2.67（2.29, 3.10）
高脂肪食	2.12（1.73, 2.59）	2.31（1.98, 2.68）
ピブレンタスビル
中脂肪食	1.83（1.49, 2.26）	1.56（1.28, 1.91）
高脂肪食	2.30（1.87, 2.83）	2.14（1.75, 2.61）

16.3 分布

ヒト血漿蛋白結合率はグレカプレビルで97.5%、ピブレンタスビルで99.9%を上回った。ヒト血液/血漿中濃度比はグレカプレビルで0.57、ピブレンタスビルで0.62であった⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾（外国人データ）。

16.4 代謝

血漿中には未変化のグレカプレビル及びピブレンタスビルのみが検出された。糞中にはグレカプレビルの代謝物が数種類同定された。グレカプレビルはCYP3Aで副次的に代謝される。ピブレンタスビルは代謝されなかった⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾（外国人データ）。

16.5 排泄

グレカプレビル及びピブレンタスビルの主たる排泄経路はいずれも胆汁-糞であった。健康成人に¹⁴C-グレカプレビルを単回経口投与後、糞中及び尿中にそれぞれ投与量の92.1%及び0.7%の放射能が排泄された。健康成人に¹⁴C-ピブレンタスビルを単回経口投与後、糞中に投与量の96.6%の放射能が排泄され、尿中には検出されなかった⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肝機能障害患者

HCV非感染の肝機能正常被験者と比較し、軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）においてグレカプレビル錠300mg及びピブレンタスビル錠120mg単回経口投与後のグレカプレビルのAUCは1.33倍になり、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）で2倍になり、重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）では11倍となった。軽度肝機能障害患者においてピブレンタスビルのAUCの増加は0.80倍未満であり、中等度肝機能障害患者で1.26倍であり、重度肝機能障害患者では2.14倍であった¹¹⁾（外国人データ）。,

表4. 肝機能正常被験者に対する肝機能障害被験者の薬物動態パラメータ比
幾何平均比（90%信頼区間）
肝機能障害の程度	パラメータ	グレカプレビル	ピブレンタスビル
軽度（Child-Pugh分類A）	C_max	1.01（0.38, 2.70）	0.84（0.58, 1.21）
軽度（Child-Pugh分類A）	AUC_∞	1.33（0.49, 3.58）	0.80（0.48, 1.34）
中等度（Child-Pugh分類B）	C_max	1.38（0.53, 3.59）	1.26（0.85, 1.86）
中等度（Child-Pugh分類B）	AUC_∞	2.00（0.76, 5.25）	1.26（0.73, 2.16）
重度（Child-Pugh分類C）	C_max	4.78（1.75, 13.1）	0.59（0.41, 0.85）
重度（Child-Pugh分類C）	AUC_∞	11.1（4.03, 30.8）	2.14（1.28, 3.58）

16.6.2 腎機能障害患者

HCV非感染の腎機能正常被験者と比較し、軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m²）、中等度（eGFR：30～59mL/min/1.73m²）、重度（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）又は透析を要する末期腎不全（eGFR：＜15mL/min/1.73m²）患者において、グレカプレビル錠300mg及びピブレンタスビル錠120mg単回経口投与後のグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量は56%以下の増加率を示した。末期腎不全におけるグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量に及ぼす透析の影響は18%以下の差であった¹²⁾（外国人データ）。

表5. 腎機能正常被験者に対する腎機能障害被験者の薬物動態パラメータ比
幾何平均比（90%信頼区間）、eGFR（mL/min/1.73m²）
腎機能障害の程度	パラメータ	グレカプレビル	ピブレンタスビル
軽度（eGFR：60～89）	C_max	1.02（0.89, 1.17）	1.06（0.98, 1.15）
軽度（eGFR：60～89）	AUC_∞	1.13（1.01, 1.26）	1.11（1.02, 1.20）
中等度（eGFR：30～59）	C_max	1.05（0.77, 1.42）	1.14（0.95, 1.37）
中等度（eGFR：30～59）	AUC_∞	1.30（1.02, 1.66）	1.25（1.05, 1.50）
重度（eGFR：15～29）	C_max	1.07（0.70, 1.64）	1.20（0.93, 1.55）
重度（eGFR：15～29）	AUC_∞	1.45（1.03, 2.04）	1.37（1.07, 1.77）
末期（非透析時）（eGFR：<15）	C_max	1.08（0.65, 1.80）	1.25（0.92, 1.69）
末期（非透析時）（eGFR：<15）	AUC_∞	1.56（1.03, 2.35）	1.46（1.08, 1.97）

16.7 薬物相互作用

16.7.1 in vitro試験
グレカプレビルはP-gp、BCRP及びOATP1B1/1B3の阻害剤である。ピブレンタスビルはP-gp、BCRP及びOATP1B1の阻害剤である。
グレカプレビルはP-gp、BCRP及びOATP1B1/1B3の基質である。ピブレンタスビルはP-gpの基質である。

16.7.2 薬物相互作用臨床試験

,,,

表6. 併用薬がグレカプレビルの薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）
併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）^注）	例数	グレカプレビルの薬物動態パラメータ比併用薬併用/非併用時（90%信頼区間）
併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）^注）	例数	AUC	C_max
シクロスポリン 100 単回¹³⁾	300/120 QD	12	1.37 （1.13, 1.66）	1.30 （0.95, 1.78）
シクロスポリン 400 単回¹⁴⁾	300/120 単回	11	5.08 （4.11, 6.29）	4.51 （3.36, 6.05）
リファンピシン 600 （初回投与）¹⁵⁾	300/120 単回	12	8.55 （7.01, 10.44）	6.52 （5.06, 8.41）
リファンピシン 600 QD¹⁵⁾	300/120 単回	12	1.05 （0.75, 1.46）	1.40 （0.95, 2.06）
リファンピシン 600 QD （最終投与から24時間後）¹⁵⁾	300/120 単回	12	0.12 （0.09, 0.15）	0.14 （0.11, 0.19）
カルバマゼピン 200 BID¹⁶⁾	300/120 単回	10	0.34 （0.28, 0.40）	0.33 （0.27, 0.41）
アタザナビル/リトナビル 300/100 単回¹⁷⁾	300/120 QD	12	6.53 （5.24, 8.14）	4.06 （3.15, 5.23）
ダルナビル/リトナビル 800/100 QD¹⁸⁾	300/120 QD	8	4.97 （3.62, 6.84）	3.09 （2.26, 4.20）
ロピナビル・リトナビル 400・100 BID¹⁹⁾	300/120 QD	9	4.38 （3.02, 6.36）	2.55 （1.84, 3.52）
ジゴキシン 0.5 単回²²⁾	400/120 QD	12	1.05 （0.83, 1.31）	1.10 （0.80, 1.50）
ダビガトラン 150 単回²¹⁾	300/120 QD	11	0.80 （0.69, 0.93）	0.82 （0.69, 0.97）
ラモトリギン 50 単回	300/120 QD	12	0.80 （0.69, 0.92）	0.75 （0.61, 0.94）
フェロジピン 2.5 単回	300/120 QD	11	0.90 （0.81, 1.01）	0.86 （0.72, 1.03）
アムロジピン 5 単回	300/120 QD	12	0.82 （0.75, 0.89）	0.75 （0.65, 0.87）
ロサルタン 50 単回	300/120 QD	12	1.00 （0.90, 1.11）	0.93 （0.78, 1.11）
バルサルタン 80 単回	300/120 QD	12	0.86 （0.79, 0.93）	0.85 （0.78, 0.94）
エチニルエストラジオール・ norgestimate 35μg・250μg QD²⁴⁾	300/120 QD	9	0.95 （0.78, 1.15）	1.00 （0.85, 1.19）
ノルエチステロン 0.35 QD	300/120 QD	12	1.20 （1.06, 1.35）	1.31 （1.09, 1.57）
エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル 20μg・100μg QD²⁴⁾	300/120 QD	12	0.84 （0.77, 0.92）	0.87 （0.77, 0.98）
プラバスタチン 10 QD²⁰⁾	400/120 QD	12	1.44 （1.25, 1.67）	1.59 （1.25, 2.03）
ロスバスタチン 5 QD²⁰⁾	400/120 QD	11	1.21 （0.98, 1.49）	1.25 （0.93, 1.67）
アトルバスタチン 10 QD²⁰⁾	400/120 QD	11	0.97 （0.83, 1.14）	0.90 （0.70, 1.15）
シンバスタチン 5 QD²³⁾	300/120 QD	12	0.91 （0.78, 1.06）	0.80 （0.65, 0.99）
Lovastatin 10 QD²³⁾	300/120 QD	12	1.09 （0.91, 1.31）	1.34 （0.97, 1.85）
オメプラゾール 20 QD	300/120 単回	12	0.71 （0.58, 0.86）	0.78 （0.60, 1.00）
オメプラゾール 40 QD	300/120 単回	12	0.49 （0.35, 0.68）	0.36 （0.21, 0.59）
タクロリムス 1 単回	300/120 QD	10	1.01 （0.94, 1.08）	1.07 （0.94, 1.21）
ラルテグラビル 400 BID	300/120 QD	12	0.93 （0.84, 1.03）	0.94 （0.78, 1.12）
リルピビリン 25 QD	300/120 QD	11	0.90 （0.79, 1.02）	0.87 （0.74, 1.03）
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド 150・150・200・10 QD	300/120 QD	11	3.05 （2.55, 3.64）	2.50 （2.08, 3.00）
アバカビル・ドルテグラビル・ラミブジン 600・50・300 QD	300/120 QD	12	0.75 （0.69, 0.83）	0.74 （0.64, 0.86）
ソホスブビル 400 QD	400/120 QD	8	0.99 （0.80, 1.24）	0.98 （0.75, 1.29）

表7. 併用薬がピブレンタスビルの薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）
併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）^注）	例数	ピブレンタスビルの薬物動態パラメータ比併用薬併用/非併用時（90%信頼区間）
併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）^注）	例数	AUC	C_max
シクロスポリン 100 単回¹³⁾	300/120 QD	12	1.22 （1.10, 1.36）	1.11 （0.92, 1.33）
シクロスポリン 400 単回¹⁴⁾	300/120 単回	11	1.93 （1.78, 2.09）	1.22 （1.08, 1.38）
リファンピシン 600 （初回投与）¹⁵⁾	300/120 単回	12	1.04 （0.89, 1.22）	0.91 （0.76, 1.10）
リファンピシン 600 QD¹⁵⁾	300/120 単回	12	0.17 （0.14, 0.21）	0.21 （0.16, 0.27）
リファンピシン 600 QD （最終投与から24時間後）¹⁵⁾	300/120 単回	12	0.13 （0.11, 0.15）	0.17 （0.14, 0.20）
カルバマゼピン 200 BID¹⁶⁾	300/120 単回	10	0.49 （0.43, 0.55）	0.50 （0.42, 0.59）
アタザナビル/リトナビル300/100 単回¹⁷⁾	300/120 QD	12	1.64 （1.48, 1.82）	1.29 （1.15, 1.45）
ダルナビル/リトナビル800/100 QD¹⁸⁾	300/120 QD	8	1.16 （0.98, 1.36）	0.85 （0.75, 0.96）
ロピナビル・リトナビル 400・100 BID¹⁹⁾	300/120 QD	9	2.46 （2.07, 2.92）	1.40 （1.17, 1.67）
ジゴキシン 0.5 単回²²⁾	400/120 QD	12	1.08 （1.02, 1.14）	1.16 （1.07, 1.27）
ダビガトラン 150 単回²¹⁾	300/120 QD	11	0.91 （0.83, 0.99）	0.86 （0.78, 0.96）
ラモトリギン 50 単回	300/120 QD	12	0.98 （0.92, 1.03）	0.91 （0.83, 0.99）
フェロジピン 2.5 単回	300/120 QD	11	1.02 （0.94, 1.11）	0.97 （0.86, 1.10）
アムロジピン 5 単回	300/120 QD	12	1.02 （0.97, 1.08）	0.99 （0.93, 1.05）
ロサルタン 50 単回	300/120 QD	12	1.02 （0.95, 1.10）	1.15 （1.03, 1.29）
バルサルタン 80 単回	300/120 QD	12	0.92 （0.85, 1.00）	0.97 （0.87, 1.08）
エチニルエストラジオール・ norgestimate 35μg・250μg QD²⁴⁾	300/120 QD	9	0.92 （0.82, 1.02）	1.00 （0.92, 1.10）
ノルエチステロン 0.35 QD	300/120 QD	12	0.95 （0.88, 1.02）	1.00 （0.92, 1.09）
エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル 20μg・100μg QD²⁴⁾	300/120 QD	12	0.83 （0.77, 0.90）	0.85 （0.78, 0.93）
プラバスタチン 10 QD²⁰⁾	400/120 QD	12	1.23 （1.13, 1.35）	1.24 （1.13, 1.37）
ロスバスタチン 5 QD²⁰⁾	400/120 QD	11	1.20 （1.12, 1.29）	1.23 （1.11, 1.37）
アトルバスタチン 10 QD²⁰⁾	400/120 QD	11	1.09 （0.96, 1.23）	1.05 （0.91, 1.21）
シンバスタチン 5 QD²³⁾	300/120 QD	12	1.10 （0.93, 1.30）	0.96 （0.79, 1.17）
Lovastatin 10 QD²³⁾	300/120 QD	12	0.98 （0.91, 1.05）	0.99 （0.87, 1.13）
オメプラゾール 20 QD	300/120 単回	12	0.97 （0.80, 1.18）	1.00 （0.83, 1.22）
オメプラゾール 40 QD	300/120 単回	12	1.15 （0.94, 1.40）	0.85 （0.70, 1.03）
タクロリムス 1 単回	300/120 QD	10	1.01 （0.93, 1.10）	0.98 （0.87, 1.11）
ラルテグラビル 400 BID	300/120 QD	12	0.99 （0.92, 1.07）	1.01 （0.94, 1.07）
リルピビリン 25 QD	300/120 QD	11	0.96 （0.89, 1.05）	0.97 （0.89, 1.05）
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド 150・150・200・10 QD	300/120 QD	11	1.57 （1.39, 1.76）	1.24 （1.11, 1.39）
アバカビル・ドルテグラビル・ラミブジン 600・50・300 QD	300/120 QD	12	0.72 （0.65, 0.79）	0.74 （0.66, 0.83）
ソホスブビル 400 QD	400/120 QD	8	1.04 （0.89, 1.22）	0.99 （0.82, 1.20）

表8. 本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）
すべて成人における試験である。 Lovastatin、norgestimate、tolbutamide：国内未発売 a：シンバスタチン、b：シンバスタチンヒドロキシ酸、c：lovastatin、d：lovastatin acid、e：エチニルエストラジオール、f：ノルゲストレル、g：norelgestromin、h：カフェイン、i：パラキサンチン、j：tolbutamide、k：オメプラゾール、l：5-ヒドロキシ-オメプラゾール、m：ミダゾラム、n：1-ヒドロキシミダゾラム、o：デキストロメトルファン、p：デキストロルファン、q：カルバマゼピン、r：カルバマゼピン-10,11-エポキシド、s：ロサルタン、t：ロサルタンカルボキシ酸、u：R-メサドン、v：S-メサドン、w：ブプレノルフィン、x：ナロキソン、y：ノルブプレノルフィン、z：ダルナビル、a1：リトナビル、b1：ロピナビル、c1：アタザナビル、d1：エファビレンツ、d2：エムトリシタビン、d3：テノホビル、e1：エルビテグラビル、e2：コビシスタット、e3：エムトリシタビン、f1：アバカビル、f2：ドルテグラビル、f3：ラミブジン、g1：ソホスブビル、g2：GS-331007 QD：1日1回投与、BID：1日2回投与注）本剤の最大承認用量は3歳以上12歳未満の小児に対しグレカプレビル250mg及びピブレンタスビル100mg配合顆粒を1日1回である。
併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）^注）	例数	併用薬の薬物動態パラメータ比本剤併用/非併用時（90%信頼区間）
併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）^注）	例数	AUC	C_max
アトルバスタチン 10 QD²⁰⁾	400/120 QD	11	8.28 （6.06, 11.3）	22.0 （16.4, 29.6）
ダビガトラン 150 単回²¹⁾	300/120 QD	11	2.38 （2.11, 2.70）	2.05 （1.72, 2.44）
ジゴキシン 0.5 単回²²⁾	400/120 QD	12	1.48 （1.40, 1.57）	1.72 （1.45, 2.04）
プラバスタチン 10 QD²⁰⁾	400/120 QD	12	2.30 （1.91, 2.76）	2.23 （1.87, 2.65）
ロスバスタチン 5 QD²⁰⁾	400/120 QD	11	2.15 （1.88, 2.46）	5.62 （4.80, 6.59）
シンバスタチン 5 QD²³⁾	300/120 QD	12	2.32 （1.93, 2.79）^a 4.48 （3.11, 6.46）^b	1.99 （1.60, 2.48）^a 10.7 （7.88, 14.6）^b
Lovastatin 10 QD²³⁾	300/120 QD	12	1.70 （1.40, 2.06）^c 4.10 （3.45, 4.87）^d	1.17 （0.97, 1.42）^c 5.73 （4.65, 7.07）^d
エチニルエストラジオール・ norgestimate 35μg・250μg QD²⁴⁾	300/120 QD	11	1.28 （1.23, 1.32）^e 1.63 （1.50, 1.76）^f 1.44 （1.34, 1.54）^g	1.31 （1.24, 1.38）^e 1.54 （1.34, 1.76）^f 1.24 （1.08, 1.41）^g
ノルエチステロン 0.35 単回	300/120 QD	12	0.94 （0.84, 1.04）	0.83 （0.74, 0.95）
エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル 20μg・100μg QD²⁴⁾	300/120 QD	12	1.40 （1.33, 1.48）^e 1.68 （1.57, 1.80）^f	1.30 （1.18, 1.44）^e 1.37 （1.23, 1.52）^f
カフェイン/tolbutamide/オメプラゾール/ミダゾラム/デキストロメトルファン臭化水素酸塩 100/500/20/1/30 単回	300/120 単回	12	1.35 （1.23, 1.48）^h 1.10 （1.03, 1.18）ⁱ 1.03 （0.99, 1.07）^j 0.79 （0.70, 0.90）^k	1.02 （0.97, 1.70）^h 0.93 （0.88, 0.98）ⁱ 0.92 （0.87, 0.97）^j 0.57 （0.43, 0.75）^k
		9	0.84 （0.75, 0.94）^l	0.61 （0.46, 0.81）^l
		12	1.27 （1.11, 1.45）^m 1.34 （1.21, 1.48）ⁿ 0.75 （0.66, 0.85）^o 1.32 （1.21, 1.40）^p	1.03 （0.91, 1.17）^m 1.11 （0.92, 1.32）ⁿ 0.70 （0.61, 0.81）^o 1.10 （0.96, 1.25）^p
ラモトリギン 50 単回	300/120 QD	12	0.96 （0.88, 1.04）	0.98 （0.94, 1.02）
カルバマゼピン 200 BID¹⁶⁾	300/120 単回	10	1.02 （0.99, 1.05）^q 1.05 （1.03, 1.07）^r	0.98 （0.95, 1.02）^q 1.04 （0.98, 1.10）^r
リファンピシン600 QD¹⁵⁾	300/120 単回	12	1.13 （1.05, 1.21）	1.18 （1.05, 1.32）
フェロジピン 2.5 単回	300/120 QD	11	1.31 （1.08, 1.58）	1.31 （1.05, 1.62）
アムロジピン 5 単回	300/120 QD	12	1.21 （1.09, 1.34）	1.22 （1.07, 1.39）
ロサルタン 50 単回	300/120 QD	12	1.56 （1.28, 1.89）^s 1.14 （1.04, 1.25）^t	2.51 （2.00, 3.15）^s 2.18 （1.88, 2.53）^t
バルサルタン 80 単回	300/120 QD	12	1.31 （1.16, 1.49）	1.36 （1.17, 1.58）
メサドン 20-120 QD	300/120 QD	11	1.02 （0.98, 1.06）^u 1.05 （1.01, 1.09）^v	0.96 （0.91, 1.02）^u 0.98 （0.93, 1.03）^v
ブプレノルフィン/ナロキソン 6/24 QD	300/120 QD	12	1.17 （1.08, 1.27）^w 1.07 （0.90, 1.28）^x 1.30 （1.19, 1.42）^y	1.08 （0.97, 1.19）^w 0.88 （0.74, 1.06）^x 1.25 （1.17, 1.34）^y
シクロスポリン 400 単回¹⁴⁾	300/120 単回	11	1.01 （0.95, 1.09）	0.94 （0.82, 1.08）
タクロリムス 1 単回	300/120 QD	10	1.45 （1.24, 1.70）	1.50 （1.25, 1.82）
ラルテグラビル 400 BID	300/120 QD	12	1.47 （1.15, 1.87）	1.34 （0.89, 1.98）
リルピビリン 25 QD	300/120 QD	12	1.84 （1.72, 1.98）	2.05 （1.73, 2.43）
ダルナビル/リトナビル800/100 QD¹⁸⁾	300/120 QD	12	1.29 （1.18, 1.42）^z 1.87 （1.74, 2.02）^a1	1.30 （1.21, 1.40）^z 2.03 （1.78, 2.32）^a1
ロピナビル・リトナビル 400・100 BID¹⁹⁾	300/120 QD	9	1.24 （1.14, 1.34）^b1 1.23 （1.10, 1.38）^a1	1.11 （1.01, 1.23）^b1 1.17 （0.95, 1.45）^a1
アタザナビル/リトナビル300/100 単回¹⁷⁾	300/120 QD	11	1.11 （1.03, 1.19）^c1 1.30 （1.21, 1.40）^a1	1.00 （0.90, 1.10）^c1 1.21 （1.05, 1.38）^a1
エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸 600・200・300 QD	300/120 QD	12	1.03 （0.99, 1.06）^d1 1.07 （1.02, 1.12）^d2 1.29 （1.23, 1.35）^d3	1.06 （0.97, 1.14）^d1 1.04 （0.95, 1.14）^d2 1.22 （1.08, 1.38）^d3
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド 150・150・200・10 QD	300/120 QD	12	1.47 （1.37, 1.57）^e1 1.42 （1.32, 1.52）^e2 1.12 （1.09, 1.16）^e3 1.06 （0.99, 1.13）^d3	1.36 （1.24, 1.49）^e1 1.29 （1.22, 1.38）^e2 1.07 （1.00, 1.14）^e3 1.04 （0.99, 1.09）^d3
アバカビル・ドルテグラビル・ラミブジン 600・50・300 QD	300/120 QD	12	1.05 （0.99, 1.10）^f1 1.13 （1.05, 1.21）^f2 1.03 （0.97, 1.09）^f3	0.96 （0.89, 1.05）^f1 1.10 （1.01, 1.19）^f2 0.99 （0.90, 1.10）^f3
ソホスブビル 400 QD	400/120 QD	8	2.25 （1.86, 2.72）^g1 1.21 （1.13, 1.29）^g2	1.66 （1.23, 2.22）^g1 0.85 （0.76, 0.96）^g2

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（小児、配合顆粒）

M16-123試験（パート2）
未治療又はインターフェロン製剤既治療の3歳以上12歳未満のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者（ジェノタイプ1、2、3、4、5又は6）を対象とした非盲検非対照試験を実施した。初期用量（グレカプレビル120～200mg・ピブレンタスビル45～75mg）又は承認された用量が投与された。治験薬投与終了から12週間後まで血中HCVの陰性化（HCV RNA量が定量下限未満）が持続している患者の割合（SVR12率）は96.3%（77/80例）であった。承認用量が投与された被験者におけるSVR12率は98.4%（61/62例）であった。各部分集団におけるSVR12率は下表のとおりであった。DAA既治療患者、C型代償性肝硬変患者、ジェノタイプ5又は6の患者は組み入れられなかった。

表9. 背景因子別のSVR12率
%（例数）、－：該当被験者なし §：未治療又はインターフェロン製剤（リバビリン併用の有無を問わない）既治療
ジェノタイプ	DAA既治療	SVR12率
ジェノタイプ	DAA既治療	全体集団^注）	日本人	外国人^注）
ジェノタイプ1	あり	-	-	-
ジェノタイプ1	なし^§	98.3（57/58）	100（6/6）	98.1（51/52）
ジェノタイプ2	あり	-	-	-
ジェノタイプ2	なし^§	100（2/2）	100（2/2）	-
ジェノタイプ3	あり	-	-	-
ジェノタイプ3	なし^§	88.9（16/18）	100（1/1）	88.2（15/17）
ジェノタイプ4	あり	-	-	-
ジェノタイプ4	なし^§	100（2/2）	-	100（2/2）

副作用は80例中23例（28.8%）で発現した。主な副作用は疲労、嘔吐及び頭痛で各6例（7.5%）等であった²⁵⁾。
注）3歳以上12歳未満の小児における本剤の承認用量はグレカプレビル・ピブレンタスビル配合顆粒を体重区分別に150mg/60mg（12kg以上20kg未満）、200mg/80mg（20kg以上30kg未満）及び250mg/100mg（30kg以上45kg未満）、1日1回である。

17.3 その他

17.3.1 QT間隔に対する影響
健康成人（48例）を対象に、グレカプレビル錠（600mgまで）及びピブレンタスビル錠（240mgまで）^注）のQTc間隔に及ぼす影響をモキシフロキサシン（400mg）陽性対照のTQT試験で検討した。グレカプレビル及びピブレンタスビルはQTc間隔を延長しなかった²⁶⁾（外国人データ）。
注）本剤の最大承認用量は3歳以上12歳未満の小児に対しグレカプレビル250mg及びピブレンタスビル100mg配合顆粒を1日1回である。

18. 薬効薬理

18.1 作用機序

グレカプレビルは、HCV遺伝子にコードされる複合タンパク質のプロセシング及びウイルス複製に必須なHCV NS3/4Aプロテアーゼを阻害する。ピブレンタスビルは、ウイルス複製に必須なHCV NS5Aを阻害する²⁷⁾^,²⁸⁾（in vitro）。

18.2 抗ウイルス活性

グレカプレビルは、遺伝子組換えHCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aのNS3/4Aプロテアーゼを阻害した（IC₅₀値は3.5～11.3nmol/L）。グレカプレビルは、HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a及び6aのHCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.85～4.6nmol/L）。グレカプレビルは臨床分離株由来のHCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d及び5aのHCV NS3領域含有HCVレプリコン細胞において、RNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.05～3.8nmol/L）²⁷⁾^,²⁹⁾。
ピブレンタスビルは、HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a、6a及び3bのHCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は1.4～4.3及び15.6pmol/L）。ピブレンタスビルは、臨床分離株由来のHCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、4b、4d、5a、6a、6e及び6pのHCV NS5A領域含有HCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.27～3.5pmol/L）²⁸⁾^,²⁹⁾^,³⁰⁾。
グレカプレビル及びピブレンタスビルは、HCVジェノタイプ1a又は1bレプリコン細胞に対して、相加又は相乗的な抗ウイルス活性を示した³¹⁾（in vitro）。

18.3 薬剤耐性

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだHCVレプリコン細胞を用いた検討において、グレカプレビルの抗ウイルス活性が1/5以下となったアミノ酸変異は、HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a及び4aにおける156位の変異、HCVジェノタイプ3aにおける80位の変異、並びにHCVジェノタイプ1a、1b、3a、4a及び6aにおける168位の変異であった。HCVジェノタイプ5におけるグレカプレビルに対する耐性変異については、未検討である。
NS5A阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだHCVレプリコン細胞を用いた検討において、ピブレンタスビルの抗ウイルス活性が1/5以下となったアミノ酸変異は、HCVジェノタイプ1aにおける28位、30位、62位及び93位の変異、及びHCVジェノタイプ1bにおける32位の欠損であった³²⁾（in vitro）。
国内第Ⅲ相試験でグレカプレビル・ピブレンタスビル配合錠を投与されたDAA未治療のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者（HCVジェノタイプ1又は2）において、ウイルス学的治療不成功例はみられなかった。DAA未治療のHCVジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者において、ウイルス学的治療不成功例が2例認められ、NS3領域の解析はできなかったが、NS5A領域の解析で、1例は、投与前後にG92E、投与後にL28F及びY93Hが認められ、もう1例は、投与前後にV31M、投与後にY93Hが認められた。DAA既治療のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者（HCVジェノタイプ1b）において、ウイルス学的治療不成功例2例のうち1例は、投与前にNS3領域のY56F及びS122G、投与前後にNS3領域のD168V及びNS5A領域のP32L及びP32欠損、投与後にNS3領域のA156D/A156Vが認められ、もう1例は、投与前後にNS3領域のY56F、Q80L及びV170I並びにNS5A領域のL31F及びP32欠損が認められた³³⁾。
海外試験の併合解析の結果、HCVジェノタイプ3の患者においてNS5A領域のA30Kに関連するSVR12率の低下が認められ、HCVジェノタイプ4、5又は6の患者においては、ウイルス学的治療不成功例はみられなかった³⁴⁾。

18.4 交差耐性

他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤と同様にNS3/4領域の80、156又は168位のアミノ酸変異に対して、グレカプレビルの抗ウイルス活性の低下が認められた。他のNS5A阻害剤に耐性を示すNS5A領域の24、28、30、31又は58位のアミノ酸変異に対して、ピブレンタスビルの抗ウイルス活性を保持していた。グレカプレビルは、NS5A阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して、抗ウイルス活性を保持していた。ピブレンタスビルは、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して、抗ウイルス活性を保持していた³⁵⁾（in vitro）。

19. 有効成分に関する理化学的知見

一般的名称

グレカプレビル水和物（Glecaprevir Hydrate）［JAN］

化学名

（3aR，7S，10S，12R，21E，24aR）-7-（1，1-ジメチルエチル）-N-｛（1R，2R）-2-（ジフルオロメチル）-1-［（1-メチルシクロプロパン-1-スルホニル）カルバモイル］シクロプロピル｝-20，20-ジフルオロ-5，8-ジオキソ-2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，23，24a-ドデカヒドロ-1H，10H-9，12-メタノシクロペンタ［18，19］［1，10，17，3，6］トリオキサジアザシクロノナデシノ［11，12-b］キノキサリン-10-カルボキサミド　水和物

分子式

C₃₈H₄₆F₄N₆O₉S・xH₂O

分子量

838.87（無水物として）

性状

白色の粉末又は塊。エタノール（99.5）にやや溶けにくく、水にほとんど溶けない。

化学構造式

一般的名称

ピブレンタスビル（Pibrentasvir）［JAN］

化学名

N，N’-（［（2R，5R）-1-｛3，5-ジフルオロ-4-［4-（4-フルオロフェニル）ピペリジン-1-イル］フェニル｝ピロリジン-2，5-ジイル］ビス｛（6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-5，2-ジイル）［（2S）-ピロリジン-2，1-ジイル］［（2S，3R）-3-メトキシ-1-オキソブタン-1，2-ジイル］｝）ジカルバミン酸ジメチル