医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者

   B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。

1. 9.3.1 重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。本剤の曝露量が増加するおそれがある。,

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること^1),2)。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で本剤成分が乳汁中へ移行することが確認されている^3),4)。

12歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（23例）に本剤（300mg/120mg）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータを下表に示す⁵⁾（外国人データ）。

   表1. 健康成人における単回投与時のグレカプレビル及びピブレンタスビルの薬物動態パラメータ

   パラメータ	グレカプレビル	ピブレンタスビル
   Cmax（ng/mL）	294（78）	116（60）
   tmax（h）	3.0（1.5-5.0）	4.0（2.0-5.0）
   t1/2（h）	6.0（24）	13.3（9）
   AUC∞（ng・h/mL）	1150（69）	960（64）
   Cmax、AUC∞：幾何平均（CV%）、tmax：中央値（範囲）、t1/2：調和平均（疑似CV%）

2. 16.1.2 反復投与（健康成人）

   健康成人（18例）に食後にグレカプレビル300mg又はピブレンタスビル120mgを1日1回、7日間反復経口投与し、引き続きグレカプレビル300mg及びピブレンタスビル120mgを1日1回、7日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを下表に示す⁶⁾。

   表2. 健康成人における反復経口投与14日目のグレカプレビル及びピブレンタスビルの薬物動態パラメータ

   パラメータ	グレカプレビル	ピブレンタスビル
   Cmax（ng/mL）	1390（81）	281（30）
   tmax（h）	4.0（2.0–5.0）	5.0（3.0–6.0）
   t1/2（h）	6.53（18）	24.6（22）
   C24（ng/mL）	4.86（75）	25.4（49）
   AUC24（ng・h/mL）	3930（63）	1870（37）
   Cmax、C24及びAUC24：幾何平均（CV%）、tmax：中央値（範囲）、t1/2：調和平均（疑似CV%）

3. 16.1.3 反復投与（C型慢性肝炎患者）

   本剤（300mg/120mg 1日1回）を投与した日本人C型慢性肝炎成人患者（8週間投与）又はC型代償性肝硬変患者（12週間投与）計332例について、母集団薬物動態解析で推定された慢性肝炎患者のグレカプレビルの定常状態曝露量C_max,ss及びAUC_24,ssはそれぞれ1170ng/mL及び11600ng・h/mLであり、ピブレンタスビルではそれぞれ165ng/mL及び2560ng・h/mLであった。慢性肝炎患者との比較では代償性肝硬変患者のグレカプレビルのAUC_24,ssは160%高かったが、ピブレンタスビルのAUC_24,ssは21%以下の差であった⁷⁾。
   本剤（300mg/120mg 1日1回）を8週間又は16週間投与した12歳以上18歳未満のC型慢性肝炎患者47例（4例の日本人患者を含む）を対象とした母集団薬物動態解析により推定したところ、4例の非肝硬変日本人患者におけるグレカプレビルの定常状態曝露量C_max,ss及びAUC_24,ssはそれぞれ1120ng/mL及び7750ng・h/mLであり、ピブレンタスビルではそれぞれ161ng/mL及び1910ng・h/mLであった⁸⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（23例）に本剤（300mg/120mg）を単回経口投与し、グレカプレビル及びピブレンタスビルの吸収に及ぼす食事の影響を検討した。食事摂取によりグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量は増加した⁵⁾（外国人データ）。

   表3. 健康成人における空腹時投与に対する中脂肪及び高脂肪食後の薬物動態パラメータ

   	Cmax	AUC∞
   グレカプレビル
   中脂肪食	3.16（2.58, 3.87）	2.63（2.18, 3.17）
   高脂肪食	2.14（1.75, 2.62）	1.83（1.52, 2.21）
   ピブレンタスビル
   中脂肪食	1.90（1.49, 2.41）	1.40（1.11, 1.78）
   高脂肪食	2.05（1.60, 2.62）	1.53（1.20, 1.95）
   幾何平均比（90%信頼区間）

ヒト血漿蛋白結合率はグレカプレビルで97.5%、ピブレンタスビルで99.9%を上回った。ヒト血液/血漿中濃度比はグレカプレビルで0.57、ピブレンタスビルで0.62であった^9),10),11)（外国人データ）。

血漿中には未変化のグレカプレビル及びピブレンタスビルのみが検出された。糞中にはグレカプレビルの代謝物が数種類同定された。グレカプレビルはCYP3Aで副次的に代謝される。ピブレンタスビルは代謝されなかった^9),10),11)（外国人データ）。

グレカプレビル及びピブレンタスビルの主たる排泄経路はいずれも胆汁-糞であった。健康成人に¹⁴C-グレカプレビルを単回経口投与後、糞中及び尿中にそれぞれ投与量の92.1%及び0.7%の放射能が排泄された。健康成人に¹⁴C-ピブレンタスビルを単回経口投与後、糞中に投与量の96.6%の放射能が排泄され、尿中には検出されなかった^9),10),11)（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   HCV非感染の肝機能正常被験者と比較し、軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）においてグレカプレビル300mg及びピブレンタスビル120mg単回経口投与後のグレカプレビルのAUCは1.33倍になり、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）で2倍になり、重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）では11倍となった。軽度肝機能障害患者においてピブレンタスビルのAUCの増加は0.80倍未満であり、中等度肝機能障害患者で1.26倍であり、重度肝機能障害患者では2.14倍であった¹²⁾（外国人データ）。,

   表4. 肝機能正常被験者に対する肝機能障害被験者の薬物動態パラメータ比

   肝機能障害の程度	パラメータ	グレカプレビル	ピブレンタスビル
   軽度 （Child-Pugh分類A）	Cmax	1.01（0.38, 2.70）	0.84（0.58, 1.21）
   	AUC∞	1.33（0.49, 3.58）	0.80（0.48, 1.34）
   中等度 （Child-Pugh分類B）	Cmax	1.38（0.53, 3.59）	1.26（0.85, 1.86）
   	AUC∞	2.00（0.76, 5.25）	1.26（0.73, 2.16）
   重度 （Child-Pugh分類C）	Cmax	4.78（1.75, 13.1）	0.59（0.41, 0.85）
   	AUC∞	11.1（4.03, 30.8）	2.14（1.28, 3.58）
   幾何平均比（90%信頼区間）

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   HCV非感染の腎機能正常被験者と比較し、軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m²）、中等度（eGFR：30～59mL/min/1.73m²）、重度（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）又は透析を要する末期腎不全（eGFR：＜15mL/min/1.73m²）患者において、グレカプレビル300mg及びピブレンタスビル120mg単回経口投与後のグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量は56%以下の増加率を示した。末期腎不全におけるグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量に及ぼす透析の影響は18%以下の差であった¹³⁾（外国人データ）。

   表5. 腎機能正常被験者に対する腎機能障害被験者の薬物動態パラメータ比

   腎機能障害の程度	パラメータ	グレカプレビル	ピブレンタスビル
   軽度 （eGFR：60～89）	Cmax	1.02（0.89, 1.17）	1.06（0.98, 1.15）
   	AUC∞	1.13（1.01, 1.26）	1.11（1.02, 1.20）
   中等度 （eGFR：30～59）	Cmax	1.05（0.77, 1.42）	1.14（0.95, 1.37）
   	AUC∞	1.30（1.02, 1.66）	1.25（1.05, 1.50）
   重度 （eGFR：15～29）	Cmax	1.07（0.70, 1.64）	1.20（0.93, 1.55）
   	AUC∞	1.45（1.03, 2.04）	1.37（1.07, 1.77）
   末期（非透析時） （eGFR：<15）	Cmax	1.08（0.65, 1.80）	1.25（0.92, 1.69）
   	AUC∞	1.56（1.03, 2.35）	1.46（1.08, 1.97）
   幾何平均比（90%信頼区間）、eGFR（mL/min/1.73m2）

1. 16.7.1 in vitro 試験

   グレカプレビルはP-gp、BCRP及びOATP1B1/1B3の阻害剤である。ピブレンタスビルはP-gp、BCRP及びOATP1B1の阻害剤である。 グレカプレビルはP-gp、BCRP及びOATP1B1/1B3の基質である。ピブレンタスビルはP-gpの基質である。

2. 16.7.2 薬物相互作用臨床試験

   ,,,

   表6. 併用薬がグレカプレビルの薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）

   併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）注）	例数	グレカプレビルの薬物動態パラメータ比 併用薬併用/非併用時 （90%信頼区間）
   			AUC	Cmax
   シクロスポリン 100 単回14)	300/120 QD	12	1.37 （1.13, 1.66）	1.30 （0.95, 1.78）
   シクロスポリン 400 単回15)	300/120 単回	11	5.08 （4.11, 6.29）	4.51 （3.36, 6.05）
   リファンピシン 600 （初回投与）16)	300/120 単回	12	8.55 （7.01, 10.44）	6.52 （5.06, 8.41）
   リファンピシン 600 QD16)	300/120 単回	12	1.05 （0.75, 1.46）	1.40 （0.95, 2.06）
   リファンピシン 600 QD （最終投与から24時間後）16)	300/120 単回	12	0.12 （0.09, 0.15）	0.14 （0.11, 0.19）
   カルバマゼピン 200 BID17)	300/120 単回	10	0.34 （0.28, 0.40）	0.33 （0.27, 0.41）
   アタザナビル/リトナビル 300/100 単回18)	300/120 QD	12	6.53 （5.24, 8.14）	4.06 （3.15, 5.23）
   ダルナビル/リトナビル 800/100 QD19)	300/120 QD	8	4.97 （3.62, 6.84）	3.09 （2.26, 4.20）
   ロピナビル・リトナビル 400・100 BID20)	300/120 QD	9	4.38 （3.02, 6.36）	2.55 （1.84, 3.52）
   ジゴキシン 0.5 単回23)	400/120 QD	12	1.05 （0.83, 1.31）	1.10 （0.80, 1.50）
   ダビガトラン 150 単回22)	300/120 QD	11	0.80 （0.69, 0.93）	0.82 （0.69, 0.97）
   ラモトリギン 50 単回	300/120 QD	12	0.80 （0.69, 0.92）	0.75 （0.61, 0.94）
   フェロジピン 2.5 単回	300/120 QD	11	0.90 （0.81, 1.01）	0.86 （0.72, 1.03）
   アムロジピン 5 単回	300/120 QD	12	0.82 （0.75, 0.89）	0.75 （0.65, 0.87）
   ロサルタン 50 単回	300/120 QD	12	1.00 （0.90, 1.11）	0.93 （0.78, 1.11）
   バルサルタン 80 単回	300/120 QD	12	0.86 （0.79, 0.93）	0.85 （0.78, 0.94）
   エチニルエストラジオール・ norgestimate 35μg・250μg QD25)	300/120 QD	9	0.95 （0.78, 1.15）	1.00 （0.85, 1.19）
   ノルエチステロン 0.35 QD	300/120 QD	12	1.20 （1.06, 1.35）	1.31 （1.09, 1.57）
   エチニルエストラジオール・ レボノルゲストレル 20μg・100μg QD25)	300/120 QD	12	0.84 （0.77, 0.92）	0.87 （0.77, 0.98）
   プラバスタチン 10 QD21)	400/120 QD	12	1.44 （1.25, 1.67）	1.59 （1.25, 2.03）
   ロスバスタチン 5 QD21)	400/120 QD	11	1.21 （0.98, 1.49）	1.25 （0.93, 1.67）
   アトルバスタチン 10 QD21)	400/120 QD	11	0.97 （0.83, 1.14）	0.90 （0.70, 1.15）
   シンバスタチン 5 QD24)	300/120 QD	12	0.91 （0.78, 1.06）	0.80 （0.65, 0.99）
   Lovastatin 10 QD24)	300/120 QD	12	1.09 （0.91, 1.31）	1.34 （0.97, 1.85）
   オメプラゾール 20 QD	300/120 単回	12	0.71 （0.58, 0.86）	0.78 （0.60, 1.00）
   オメプラゾール 40 QD	300/120 単回	12	0.49 （0.35, 0.68）	0.36 （0.21, 0.59）
   タクロリムス 1 単回	300/120 QD	10	1.01 （0.94, 1.08）	1.07 （0.94, 1.21）
   ラルテグラビル 400 BID	300/120 QD	12	0.93 （0.84, 1.03）	0.94 （0.78, 1.12）
   リルピビリン 25 QD	300/120 QD	11	0.90 （0.79, 1.02）	0.87 （0.74, 1.03）
   エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド 150・150・200・10 QD	300/120 QD	11	3.05 （2.55, 3.64）	2.50 （2.08, 3.00）
   アバカビル・ドルテグラビル・ラミブジン 600・50・300 QD	300/120 QD	12	0.75 （0.69, 0.83）	0.74 （0.64, 0.86）
   ソホスブビル 400 QD	400/120 QD	8	0.99 （0.80, 1.24）	0.98 （0.75, 1.29）

   表7. 併用薬がピブレンタスビルの薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）

   併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）注）	例数	ピブレンタスビルの薬物動態パラメータ比 併用薬併用/非併用時 （90%信頼区間）
   			AUC	Cmax
   シクロスポリン 100 単回14)	300/120 QD	12	1.22 （1.10, 1.36）	1.11 （0.92, 1.33）
   シクロスポリン 400 単回15)	300/120 単回	11	1.93 （1.78, 2.09）	1.22 （1.08, 1.38）
   リファンピシン 600 （初回投与）16)	300/120 単回	12	1.04 （0.89, 1.22）	0.91 （0.76, 1.10）
   リファンピシン 600 QD16)	300/120 単回	12	0.17 （0.14, 0.21）	0.21 （0.16, 0.27）
   リファンピシン 600 QD （最終投与から24時間後）16)	300/120 単回	12	0.13 （0.11, 0.15）	0.17 （0.14, 0.20）
   カルバマゼピン 200 BID17)	300/120 単回	10	0.49 （0.43, 0.55）	0.50 （0.42, 0.59）
   アタザナビル/リトナビル 300/100 単回18)	300/120 QD	12	1.64 （1.48, 1.82）	1.29 （1.15, 1.45）
   ダルナビル/リトナビル 800/100 QD19)	300/120 QD	8	1.16 （0.98, 1.36）	0.85 （0.75, 0.96）
   ロピナビル・リトナビル 400・100 BID20)	300/120 QD	9	2.46 （2.07, 2.92）	1.40 （1.17, 1.67）
   ジゴキシン 0.5 単回23)	400/120 QD	12	1.08 （1.02, 1.14）	1.16 （1.07, 1.27）
   ダビガトラン 150 単回22)	300/120 QD	11	0.91 （0.83, 0.99）	0.86 （0.78, 0.96）
   ラモトリギン 50 単回	300/120 QD	12	0.98 （0.92, 1.03）	0.91 （0.83, 0.99）
   フェロジピン 2.5 単回	300/120 QD	11	1.02 （0.94, 1.11）	0.97 （0.86, 1.10）
   アムロジピン 5 単回	300/120 QD	12	1.02 （0.97, 1.08）	0.99 （0.93, 1.05）
   ロサルタン 50 単回	300/120 QD	12	1.02 （0.95, 1.10）	1.15 （1.03, 1.29）
   バルサルタン 80 単回	300/120 QD	12	0.92 （0.85, 1.00）	0.97 （0.87, 1.08）
   エチニルエストラジオール・ norgestimate 35μg・250μg QD25)	300/120 QD	9	0.92 （0.82, 1.02）	1.00 （0.92, 1.10）
   ノルエチステロン 0.35 QD	300/120 QD	12	0.95 （0.88, 1.02）	1.00 （0.92, 1.09）
   エチニルエストラジオール・ レボノルゲストレル 20μg・100μg QD25)	300/120 QD	12	0.83 （0.77, 0.90）	0.85 （0.78, 0.93）
   プラバスタチン 10 QD21)	400/120 QD	12	1.23 （1.13, 1.35）	1.24 （1.13, 1.37）
   ロスバスタチン 5 QD21)	400/120 QD	11	1.20 （1.12, 1.29）	1.23 （1.11, 1.37）
   アトルバスタチン 10 QD21)	400/120 QD	11	1.09 （0.96, 1.23）	1.05 （0.91, 1.21）
   シンバスタチン 5 QD24)	300/120 QD	12	1.10 （0.93, 1.30）	0.96 （0.79, 1.17）
   Lovastatin 10 QD24)	300/120 QD	12	0.98 （0.91, 1.05）	0.99 （0.87, 1.13）
   オメプラゾール 20 QD	300/120 単回	12	0.97 （0.80, 1.18）	1.00 （0.83, 1.22）
   オメプラゾール 40 QD	300/120 単回	12	1.15 （0.94, 1.40）	0.85 （0.70, 1.03）
   タクロリムス 1 単回	300/120 QD	10	1.01 （0.93, 1.10）	0.98 （0.87, 1.11）
   ラルテグラビル 400 BID	300/120 QD	12	0.99 （0.92, 1.07）	1.01 （0.94, 1.07）
   リルピビリン 25 QD	300/120 QD	11	0.96 （0.89, 1.05）	0.97 （0.89, 1.05）
   エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド 150・150・200・10 QD	300/120 QD	11	1.57 （1.39, 1.76）	1.24 （1.11, 1.39）
   アバカビル・ドルテグラビル・ラミブジン 600・50・300 QD	300/120 QD	12	0.72 （0.65, 0.79）	0.74 （0.66, 0.83）
   ソホスブビル 400 QD	400/120 QD	8	1.04 （0.89, 1.22）	0.99 （0.82, 1.20）

   表8. 本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）

   併用薬　用量（mg）	グレカプレビル/ピブレンタスビル用量（mg）注）	例数	併用薬の薬物動態パラメータ比 本剤併用/非併用時 （90%信頼区間）
   			AUC	Cmax
   アトルバスタチン 10 QD21)	400/120 QD	11	8.28 （6.06, 11.3）	22.0 （16.4, 29.6）
   ダビガトラン 150 単回22)	300/120 QD	11	2.38 （2.11, 2.70）	2.05 （1.72, 2.44）
   ジゴキシン 0.5 単回23)	400/120 QD	12	1.48 （1.40, 1.57）	1.72 （1.45, 2.04）
   プラバスタチン 10 QD21)	400/120 QD	12	2.30 （1.91, 2.76）	2.23 （1.87, 2.65）
   ロスバスタチン 5 QD21)	400/120 QD	11	2.15 （1.88, 2.46）	5.62 （4.80, 6.59）
   シンバスタチン 5 QD24)	300/120 QD	12	2.32 （1.93, 2.79）a 4.48 （3.11, 6.46）b	1.99 （1.60, 2.48）a 10.7 （7.88, 14.6）b
   Lovastatin 10 QD24)	300/120 QD	12	1.70 （1.40, 2.06）c 4.10 （3.45, 4.87）d	1.17 （0.97, 1.42）c 5.73 （4.65, 7.07）d
   エチニルエストラジオール・ norgestimate 35μg・250μg QD25)	300/120 QD	11	1.28 （1.23, 1.32）e 1.63 （1.50, 1.76）f 1.44 （1.34, 1.54）g	1.31 （1.24, 1.38）e 1.54 （1.34, 1.76）f 1.24 （1.08, 1.41）g
   ノルエチステロン 0.35 単回	300/120 QD	12	0.94 （0.84, 1.04）	0.83 （0.74, 0.95）
   エチニルエストラジオール・ レボノルゲストレル 20μg・100μg QD25)	300/120 QD	12	1.40 （1.33, 1.48）e 1.68 （1.57, 1.80）f	1.30 （1.18, 1.44）e 1.37 （1.23, 1.52）f
   カフェイン/tolbutamide/オメプラゾール/ミダゾラム/デキストロメトルファン臭化水素酸塩 100/500/20/1/30 単回	300/120 単回	12	1.35 （1.23, 1.48）h 1.10 （1.03, 1.18）i 1.03 （0.99, 1.07）j 0.79 （0.70, 0.90）k	1.02 （0.97, 1.70）h 0.93 （0.88, 0.98）i 0.92 （0.87, 0.97）j 0.57 （0.43, 0.75）k
   		9	0.84 （0.75, 0.94）l	0.61 （0.46, 0.81）l
   		12	1.27 （1.11, 1.45）m 1.34 （1.21, 1.48）n 0.75 （0.66, 0.85）o 1.32 （1.21, 1.40）p	1.03 （0.91, 1.17）m 1.11 （0.92, 1.32）n 0.70 （0.61, 0.81）o 1.10 （0.96, 1.25）p
   ラモトリギン 50 単回	300/120 QD	12	0.96 （0.88, 1.04）	0.98 （0.94, 1.02）
   カルバマゼピン 200 BID17)	300/120 単回	10	1.02 （0.99, 1.05）q 1.05 （1.03, 1.07）r	0.98 （0.95, 1.02）q 1.04 （0.98, 1.10）r
   リファンピシン600 QD16)	300/120 単回	12	1.13 （1.05, 1.21）	1.18 （1.05, 1.32）
   フェロジピン 2.5 単回	300/120 QD	11	1.31 （1.08, 1.58）	1.31 （1.05, 1.62）
   アムロジピン 5 単回	300/120 QD	12	1.21 （1.09, 1.34）	1.22 （1.07, 1.39）
   ロサルタン 50 単回	300/120 QD	12	1.56 （1.28, 1.89）s 1.14 （1.04, 1.25）t	2.51 （2.00, 3.15）s 2.18 （1.88, 2.53）t
   バルサルタン 80 単回	300/120 QD	12	1.31 （1.16, 1.49）	1.36 （1.17, 1.58）
   メサドン 20-120 QD	300/120 QD	11	1.02 （0.98, 1.06）u 1.05 （1.01, 1.09）v	0.96 （0.91, 1.02）u 0.98 （0.93, 1.03）v
   ブプレノルフィン/ナロキソン 6/24 QD	300/120 QD	12	1.17 （1.08, 1.27）w 1.07 （0.90, 1.28）x 1.30 （1.19, 1.42）y	1.08 （0.97, 1.19）w 0.88 （0.74, 1.06）x 1.25 （1.17, 1.34）y
   シクロスポリン 400 単回15)	300/120 単回	11	1.01 （0.95, 1.09）	0.94 （0.82, 1.08）
   タクロリムス 1 単回	300/120 QD	10	1.45 （1.24, 1.70）	1.50 （1.25, 1.82）
   ラルテグラビル 400 BID	300/120 QD	12	1.47 （1.15, 1.87）	1.34 （0.89, 1.98）
   リルピビリン 25 QD	300/120 QD	12	1.84 （1.72, 1.98）	2.05 （1.73, 2.43）
   ダルナビル/リトナビル800/100 QD19)	300/120 QD	12	1.29 （1.18, 1.42）z 1.87 （1.74, 2.02）a1	1.30 （1.21, 1.40）z 2.03 （1.78, 2.32）a1
   ロピナビル・リトナビル 400・100 BID20)	300/120 QD	9	1.24 （1.14, 1.34）b1 1.23 （1.10, 1.38）a1	1.11 （1.01, 1.23）b1 1.17 （0.95, 1.45）a1
   アタザナビル/リトナビル300/100 単回18)	300/120 QD	11	1.11 （1.03, 1.19）c1 1.30 （1.21, 1.40）a1	1.00 （0.90, 1.10）c1 1.21 （1.05, 1.38）a1
   エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸 600・200・300 QD	300/120 QD	12	1.03 （0.99, 1.06）d1 1.07 （1.02, 1.12）d2 1.29 （1.23, 1.35）d3	1.06 （0.97, 1.14）d1 1.04 （0.95, 1.14）d2 1.22 （1.08, 1.38）d3
   エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド 150・150・200・10 QD	300/120 QD	12	1.47 （1.37, 1.57）e1 1.42 （1.32, 1.52）e2 1.12 （1.09, 1.16）e3 1.06 （0.99, 1.13）d3	1.36 （1.24, 1.49）e1 1.29 （1.22, 1.38）e2 1.07 （1.00, 1.14）e3 1.04 （0.99, 1.09）d3
   アバカビル・ドルテグラビル・ラミブジン 600・50・300 QD	300/120 QD	12	1.05 （0.99, 1.10）f1 1.13 （1.05, 1.21）f2 1.03 （0.97, 1.09）f3	0.96 （0.89, 1.05）f1 1.10 （1.01, 1.19）f2 0.99 （0.90, 1.10）f3
   ソホスブビル 400 QD	400/120 QD	8	2.25 （1.86, 2.72）g1 1.21 （1.13, 1.29）g2	1.66 （1.23, 2.22）g1 0.85 （0.76, 0.96）g2
   すべて成人における試験である。 Lovastatin、norgestimate、tolbutamide：国内未発売 a：シンバスタチン、b：シンバスタチンヒドロキシ酸、c：lovastatin、d：lovastatin acid、e：エチニルエストラジオール、f：ノルゲストレル、g：norelgestromin、h：カフェイン、i：パラキサンチン、j：tolbutamide、k：オメプラゾール、l：5-ヒドロキシ-オメプラゾール、m：ミダゾラム、n：1-ヒドロキシミダゾラム、o：デキストロメトルファン、p：デキストロルファン、q：カルバマゼピン、r：カルバマゼピン-10,11-エポキシド、s：ロサルタン、t：ロサルタンカルボキシ酸、u：R-メサドン、v：S-メサドン、w：ブプレノルフィン、x：ナロキソン、y：ノルブプレノルフィン、z：ダルナビル、a1：リトナビル、b1：ロピナビル、c1：アタザナビル、d1：エファビレンツ、d2：エムトリシタビン、d3：テノホビル、e1：エルビテグラビル、e2：コビシスタット、e3：エムトリシタビン、f1：アバカビル、f2：ドルテグラビル、f3：ラミブジン、g1：ソホスブビル、g2：GS-331007 QD：1日1回投与、BID：1日2回投与 注）本剤の承認用量はグレカプレビル300mg及びピブレンタスビル120mgを1日1回である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   M15-594試験（CERTAIN-1）
   C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者（ジェノタイプ1、2、3、4、5、6）における本剤の有効性及び安全性を検討するために、第Ⅲ相試験を実施した。
   DAA未治療のC型慢性肝炎患者（ジェノタイプ1、eGFR30mL/min/1.73m²以上かつY93H変異なし）における投与終了12週後にHCV RNA量が定量限界未満であった患者の割合（SVR12率）は、本剤8週投与99.1%（105/106例）及び対照薬（オムビタスビル水和物・パリタプレビル水和物・リトナビル配合剤）12週投与100%（52/52例）であり、群間差［95%信頼区間］は-0.9［-2.8, 0.9］%であり、95%信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（-10%）を上回ったことから、対照薬に対する本剤の非劣性が示された。
   背景因子別のSVR12率は下表のとおりであった。なお、本試験では、ジェノタイプ4、5、6の患者は組み入れられなかった。

   表1. 背景因子別のSVR12率

   背景因子					SVR12率
   ジェノタイプ1	DAA未治療a）	慢性肝炎	eGFR30以上	Y93H変異なし	99.1（105/106）
   				Y93H変異あり	100（23/23）
   			eGFR 30未満		100（ 3/ 3）
   		代償性肝硬変c）			100（38/38）
   	DAA既治療b）	慢性肝炎			96.4（27/28）
   		代償性肝硬変c）			75.0（ 3/ 4）
   		前治療薬	NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤		93.8（30/32）
   			NS5A阻害剤		93.3（28/30）
   ジェノタイプ2	DAA未治療a）	慢性肝炎	eGFR 30未満		100（ 7/ 7）
   		代償性肝硬変c）			100（20/20）
   	DAA既治療b）	慢性肝炎			100（ 1/ 1）
   		前治療薬	NS5Bポリメラーゼ阻害剤		100（ 1/ 1）
   ジェノタイプ3	DAA未治療b）	慢性肝炎			80.0（ 8/10）
   		代償性肝硬変c）			100（ 2/ 2）
   %（例数）、eGFR（mL/min/1.73m2） DAA：NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤又はNS5Bポリメラーゼ阻害剤、a）慢性肝炎患者には本剤8週投与、代償性肝硬変患者には本剤12週投与、b）本剤12週投与、c）肝硬変は、肝生検による診断、若しくはフィブロテスト/APRI、フィブロスキャン又はγ-グロブリン値、ヒアルロン酸値及び血小板数を用いた判別式により判定

   本剤投与群（242例）において副作用は64例（26.4%）で発現した。主な副作用はそう痒症14例（5.8%）等であった²⁶⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   M15-828試験（CERTAIN-2）
   ジェノタイプ2慢性肝炎患者における本剤の有効性及び安全性を検討するために、第Ⅲ相無作為化非盲検並行群間比較試験を実施した。
   SVR12率は、本剤8週投与群で97.8%（88/90例）、対照薬（ソホスブビル/リバビリン併用）12週投与で93.5%（43/46例）であり、群間差［95%信頼区間］は4.3［-3.5, 12.1］%であり、95%信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（-10%）を上回ったことから、対照薬に対する本剤の非劣性が示された。本剤投与群（90例）において副作用は16例（17.8%）で発現した。主な副作用は頭痛、倦怠感各4例（4.4%）等であった²⁶⁾。

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験

   M15-410試験
   DAAを含む既治療のジェノタイプ1、4、5、6に感染した患者（代償性肝硬変あり又は慢性肝炎）を対象とした第Ⅱ相無作為化非盲検多施設共同試験を実施した。本剤12週投与群のSVR12率はジェノタイプ1で88.4%（38/43例）、ジェノタイプ4で100%（1/1例）であった。（ジェノタイプ5、6は組み入れられなかった。）背景因子別のSVR12率は以下のとおりであった。

   表2. 背景因子別のSVR12率

   背景因子	SVR12率
   NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤投与歴あり（NS5A阻害剤投与歴なし）
   慢性肝炎	100（7/7）
   代償性肝硬変	100（7/7）
   計	100（14/14）
   NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤及びNS5A阻害剤投与歴あり
   慢性肝炎	75.0（9/12） 100（1/1）＊
   代償性肝硬変	100（1/1）
   計	78.6（11/14）
   NS5A阻害剤投与歴あり（NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤投与歴なし）
   慢性肝炎	88.9（8/9）
   代償性肝硬変	85.7（6/7）
   計	87.5（14/16）
   %（例数）、＊ジェノタイプ4

   本剤12週投与群（44例）において副作用は22例（50.0%）で発現した。主な副作用は、頭痛、悪心各4例（9.1%）等であった²⁷⁾。

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験

   M13-590試験（ENDURANCE-1）
   HCV未治療又は既治療（インターフェロン、ペグインターフェロン（リバビリン併用あり又はなし）、ソホスブビル（NS5Bポリメラーゼ阻害剤）+リバビリン併用（ペグインターフェロン併用あり又はなし））のジェノタイプ1に感染した慢性肝炎の患者703例を対象とした第Ⅲ相無作為化非盲検多施設共同試験を実施した。本剤8週間又は12週間投与によるSVR12率は8週間投与で99.1%（332/335例）、12週間投与で99.7%（331/332例）であった。NS5Bポリメラーゼ阻害剤既治療患者における12週間投与時のSVR12率は100%（2/2例）であった。
   副作用は259例（36.8%）で発現した。主な副作用は頭痛84例（11.9%）、疲労54例（7.7%）、悪心38例（5.4%）等であった²⁷⁾。

5. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験

   M14-172試験（EXPEDITION-1）
   HCV未治療又は既治療（インターフェロン、ペグインターフェロン（リバビリン併用あり又はなし）、ソホスブビル+リバビリン併用（ペグインターフェロン併用あり又はなし））のジェノタイプ1、2、4、5、6に感染した代償性肝硬変の患者146例を対象とした第Ⅲ相非盲検多施設共同試験を実施した。本剤12週間投与したときのSVR12率は99.3%（145/146例）であった。ジェノタイプ別のSVR12率は、ジェノタイプ1で98.9%（89/90例）、ジェノタイプ2で100%（31/31例）、ジェノタイプ4で100%（16/16例）、ジェノタイプ5で100%（2/2例）、ジェノタイプ6で100%（7/7例）であった。NS5Bポリメラーゼ阻害剤既治療患者のSVR12率は100%（11/11例）であった。
   副作用は60例（41.1%）で発現した。主な副作用は疲労23例（15.8%）、頭痛17例（11.6%）、そう痒症13例（8.9%）、悪心12例（8.2%）、下痢8例（5.5%）等であった²⁷⁾。

6. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験

   M15-462試験（EXPEDITION-4）
   HCV未治療又は既治療（インターフェロン、ペグインターフェロン（リバビリン併用あり又はなし）、ペグインターフェロン+リバビリン+ソホスブビル（NS5Bポリメラーゼ阻害剤）併用、ソホスブビル+リバビリン併用）の重度の腎機能障害又は末期腎疾患を有するジェノタイプ1、2、3、4、5、6に感染した慢性肝炎又は代償性肝硬変の患者104例を対象とした第Ⅲ相非盲検多施設共同試験を実施した。本剤12週間投与によるSVR12率は98.1%（102/104例）であった。背景因子別のSVR12率は以下のとおりであった。

   表3. 背景因子別のSVR12率

   背景因子	SVR12率
   ジェノタイプ1	96.4（53/55）
   ジェノタイプ2	100（16/16）
   ジェノタイプ3	100（11/11）
   ジェノタイプ4	100（20/20）
   ジェノタイプ5	100（1/1）
   ジェノタイプ6	100（1/1）
   NS5Bポリメラーゼ阻害剤投与歴あり
   慢性肝炎	100（1/1）
   代償性肝硬変	100（1/1）
   計	100（2/2）
   %（例数）

   副作用は51例（49.0%）で発現した。主な副作用はそう痒症18例（17.3%）、疲労12例（11.5%）、悪心9例（8.7%）、無力症7例（6.7%）、頭痛6例（5.8%）等であった²⁷⁾。

7. 17.1.7 海外第Ⅲ相試験

   M15-464試験（ENDURANCE-2）
   HCV未治療又は既治療（インターフェロン、ペグインターフェロン（リバビリン併用あり又はなし）、ソホスブビル（NS5Bポリメラーゼ阻害剤）+リバビリン併用（ペグインターフェロン併用あり又はなし））のジェノタイプ2に感染した慢性肝炎の患者302例を対象とした第Ⅲ相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験を実施した。本剤12週間投与群のSVR12率は99.5%（195/196例）であった。NS5Bポリメラーゼ阻害剤既治療患者のSVR12率は100%（6/6例）であった。
   本剤12週間投与群（202例）において副作用は64例（31.7%）で発現した。主な副作用は頭痛18 例（8.9%）、疲労17例（8.4%）、無力症14例（6.9%）、悪心13例（6.4%）、下痢10例（5.0%）等であった²⁷⁾。

8. 17.1.8 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験

   M16-123試験
   未治療又はインターフェロン製剤既治療の12歳以上18歳未満のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者（ジェノタイプ1、2、3、4、5又は6）を対象とした非盲検非対照試験を実施した。SVR12率は100%（47/47例）であった。各部分集団におけるSVR12率は下記のとおりであった。DAA既治療患者、C型代償性肝硬変患者、ジェノタイプ5又は6の患者は組み入れられなかった。

   表4. 背景因子別のSVR12率

   ジェノタイプ	DAA既治療	SVR12率
   		全体集団	日本人	外国人
   ジェノタイプ1	あり	-	-	-
   	なし§	100（37/37）	100（2/2）	100（35/35）
   ジェノタイプ2	あり	-	-	-
   	なし§	100（3/3）	100（2/2）	100（1/1）
   ジェノタイプ3	あり	-	-	-
   	なし§	100（4/4）	-	100（4/4）
   ジェノタイプ4	あり	-	-	-
   	なし§	100（3/3）	-	100（3/3）
   %（例数）、－：該当被験者なし §：未治療又はインターフェロン製剤（リバビリン併用の有無を問わない）既治療

   副作用は47例中9例（19.1%）で発現した。主な副作用は疲労3例（6.4%）等であった²⁸⁾。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人（48例）を対象に、グレカプレビル（600mgまで）及びピブレンタスビル（240mgまで）^注）のQTc間隔に及ぼす影響をモキシフロキサシン（400mg）陽性対照のTQT試験で検討した。グレカプレビル及びピブレンタスビルはQTc間隔を延長しなかった²⁹⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認用量はグレカプレビル300mg及びピブレンタスビル120mgを1日1回である。

グレカプレビルは、HCV遺伝子にコードされる複合タンパク質のプロセシング及びウイルス複製に必須なHCV NS3/4Aプロテアーゼを阻害する。ピブレンタスビルは、ウイルス複製に必須なHCV NS5Aを阻害する^30),31)（in vitro）。

グレカプレビルは、遺伝子組換えHCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aのNS3/4Aプロテアーゼを阻害した（IC₅₀値は3.5～11.3nmol/L）。グレカプレビルは、HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a及び6aのHCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.85～4.6nmol/L）。グレカプレビルは臨床分離株由来のHCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d及び5aのHCV NS3領域含有HCVレプリコン細胞において、RNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.05～3.8nmol/L）^30),32)。
ピブレンタスビルは、HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a、6a及び3bのHCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は1.4～4.3及び15.6pmol/L）。ピブレンタスビルは、臨床分離株由来のHCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、4b、4d、5a、6a、6e及び6pのHCV NS5A領域含有HCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.27～3.5pmol/L）^31),32),33)。
グレカプレビル及びピブレンタスビルは、HCVジェノタイプ1a又は1bレプリコン細胞に対して、相加又は相乗的な抗ウイルス活性を示した³⁴⁾（in vitro）。

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだHCVレプリコン細胞を用いた検討において、グレカプレビルの抗ウイルス活性が1/5以下となったアミノ酸変異は、HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a及び4aにおける156位の変異、HCVジェノタイプ3aにおける80位の変異、並びにHCVジェノタイプ1a、1b、3a、4a及び6aにおける168位の変異であった。HCVジェノタイプ5におけるグレカプレビルに対する耐性変異については、未検討である。
NS5A阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだHCVレプリコン細胞を用いた検討において、ピブレンタスビルの抗ウイルス活性が1/5以下となったアミノ酸変異は、HCVジェノタイプ1aにおける28位、30位、62位及び93位の変異、及びHCVジェノタイプ1bにおける32位の欠損であった³⁵⁾（in vitro）。
国内第Ⅲ相試験で本剤を投与されたDAA未治療のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者（HCVジェノタイプ1又は2）において、ウイルス学的治療不成功例はみられなかった。DAA未治療のHCVジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者において、ウイルス学的治療不成功例が2例認められ、NS3領域の解析はできなかったが、NS5A領域の解析で、1例は、投与前後にG92E、投与後にL28F及びY93Hが認められ、もう1例は、投与前後にV31M、投与後にY93Hが認められた。DAA既治療のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者（HCVジェノタイプ1b）において、ウイルス学的治療不成功例2例のうち1例は、投与前にNS3領域のY56F及びS122G、投与前後にNS3領域のD168V及びNS5A領域のP32L及びP32欠損、投与後にNS3領域のA156D/A156Vが認められ、もう1例は、投与前後にNS3領域のY56F、Q80L及びV170I並びにNS5A領域のL31F及びP32欠損が認められた²⁶⁾。
海外試験の併合解析の結果、HCVジェノタイプ3の患者においてNS5A領域のA30Kに関連するSVR12率の低下が認められ、HCVジェノタイプ4、5又は6の患者においては、ウイルス学的治療不成功例はみられなかった²⁷⁾。

他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤と同様にNS3/4領域の80、156又は168位のアミノ酸変異に対して、グレカプレビルの抗ウイルス活性の低下が認められた。他のNS5A阻害剤に耐性を示すNS5A領域の24、28、30、31又は58位のアミノ酸変異に対して、ピブレンタスビルの抗ウイルス活性を保持していた。グレカプレビルは、NS5A阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して、抗ウイルス活性を保持していた。ピブレンタスビルは、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して、抗ウイルス活性を保持していた³⁶⁾（in vitro）。