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1. 9.1.1 ASAⅢ、Ⅳの患者及び衰弱患者

   投与速度を減速（例えば、導入時の投与速度を約1/2、すなわち本剤約0.025mL/kg/10秒に減速）するか、又は通常より低い目標血中濃度で投与を開始すること。無呼吸、低血圧等の呼吸循環抑制が起こるおそれがある。

2. 9.1.2 循環器障害、呼吸器障害及び循環血液量減少のある患者

   患者の全身状態を慎重に観察しながら、投与量や投与速度又は目標血中濃度に注意すること。無呼吸、低血圧等の呼吸循環抑制や覚醒遅延が起こるおそれがある。

3. 9.1.3 てんかん発作の既往歴のある患者

   痙攣があらわれることがある。

4. 9.1.4 薬物依存の既往歴のある患者
5. 9.1.5 薬物過敏症の既往歴のある患者（本剤又は本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）

6. 9.1.6 脂質代謝障害の患者又は脂肪乳剤投与中の患者

   血中脂質が過剰になるおそれのある患者については、血中脂質をモニターし本剤又は併用中の脂肪乳剤の投与量を調節すること。本剤1.0mLあたり約0.1gの脂質を含有するため、血中脂質濃度が上昇する可能性がある。

患者の全身状態を慎重に観察しながら、投与量や投与速度又は目標血中濃度に注意すること。無呼吸、低血圧等の呼吸循環抑制や覚醒遅延が起こるおそれがある。

患者の全身状態を慎重に観察しながら、投与量や投与速度又は目標血中濃度に注意すること。無呼吸、低血圧等の呼吸循環抑制や覚醒遅延が起こるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［本剤は胎児へ移行するため、新生児の呼吸抑制等があらわれることがある。］

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 *小児等にはTCI機能を用いる投与方法を使用しないこと。TCI機能を用いる投与方法は、全身麻酔の導入及び維持における成人の臨床試験成績に基づいて設定されている。
3. 9.7.3 集中治療における人工呼吸中の鎮静においては、小児等には投与しないこと。因果関係は不明であるが、外国において集中治療中の鎮静に使用し、小児等で死亡例が報告されている¹⁾。

投与速度を減速（例えば、導入時の投与速度を約1/2すなわち本剤約0.025mL/kg/10秒に減速）する、目標血中濃度を低くするなど患者の全身状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主に肝臓で代謝され、尿中に排泄される。一般に、肝、腎機能及び圧受容体反射機能が低下していることが多く、循環器系等への副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 低血圧（4.3%）

   異常が認められた場合には患者の頭部を下げ、重篤な場合には血漿増量剤、昇圧剤の使用等適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   血管浮腫、気管支痙攣、紅斑、低血圧を伴うアナフィラキシーがあらわれることがある。

3. 11.1.3 気管支痙攣（頻度不明）
4. 11.1.4 舌根沈下（0.1%）、一過性無呼吸（頻度不明）

   異常が認められた場合には気道を確保し、人工呼吸等適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 てんかん様体動（頻度不明）
6. 11.1.6 重篤な徐脈（頻度不明）、不全収縮（頻度不明）

   本剤には迷走神経抑制作用がないので、迷走神経が亢進した状態あるいは徐脈等を生じる可能性のある薬剤を併用する場合には、麻酔導入前又は維持中、抗コリン剤（例えばアトロピン）の静脈内投与を行う等適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 心室頻拍（頻度不明）、心室性期外収縮（0.1%）、左脚ブロック（頻度不明）
8. 11.1.8 肺水腫（頻度不明）
9. 11.1.9 覚醒遅延（頻度不明）

10. 11.1.10 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 悪性高熱類似症状（頻度不明）

    原因不明の頻脈、不整脈・血圧変動、急激な体温上昇、筋硬直、血液の暗赤色化（チアノーゼ）、過呼吸、ソーダライムの異常加熱・急激な変色、発汗、アシドーシス、高カリウム血症、ミオグロビン尿等を伴う重篤な悪性高熱類似の臨床症状を呈することがあるので十分な観察をし、使用中、これら類似症状を認めた場合は、直ちに適切な処置等を行うこと。

1. 14.1.1 使用前にプレフィルドシリンジを振盪すること。
2. 14.1.2 エマルジョンに分離を認めた場合には使用しないこと。
3. 14.1.3 投与前に本剤を他の薬剤（5%ブドウ糖注射液を除く）と混合しないこと。本剤を5%ブドウ糖注射液（ガラス製容器）で希釈する時の希釈率は5倍を超えないこと（プロポフォール濃度2mg/mL以上）。希釈は投与直前に無菌的に行い、6時間以内に使用すること。なお、本剤の希釈液の投与速度の設定には注意すること。
4. 14.1.4 プレフィルドシリンジをシリンジポンプで使用する場合、本シリンジが使用可能な設定であることを確認すること。
5. 14.1.5 ポリ塩化ビニル製の輸液セット等を使用した場合、可塑剤であるDEHP〔di-（2-ethylhexyl）phthalate；フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）〕が製剤中に溶出することが報告されているので、DEHPを含まない輸液セット等を使用することが望ましい。

1. 14.2.1 本剤は静脈内のみに投与すること。注射時にみられる血管痛は、前腕、前肘窩の比較的太い静脈へ注射することにより、最小限に抑えることができる。
2. 14.2.2 注射部位の近位で三方活栓を介して、乳酸リンゲル液、5%ブドウ糖注射液、生理食塩液、ブドウ糖加乳酸リンゲル液とともに本剤を投与してもよい。
   なお、本剤は脂肪乳剤を含有しているため、ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、そのコネクター部分にひび割れが発生し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性がある。その場合、必要な投与量が確保されず麻酔覚醒等が生じる可能性があるので注意すること。
3. 14.2.3 本剤（プレフィルドシリンジ）をTCI機能を用いない方法で持続投与する場合には、投与速度を調節するため、シリンジポンプ等を使用すること。
4. 14.2.4 微生物ろ過フィルターを用いて本剤を投与しないこと。［エマルジョンが破壊されることがある。］
5. 14.2.5 本剤（プレフィルドシリンジ）を用手により投与する際、患者とシリンジ間のラインを使用しない場合は、逆流等を防止するためにラインを閉じること。
6. 14.2.6 本剤は防腐剤を使用しておらず、また脂肪乳剤のため汚染されると細菌が増殖し、重篤な感染症が起こるおそれがあるので以下の点に注意すること²⁾。
   1. (1) 開封後、無菌的に取り扱い、直ちに使用を開始すること。
   2. (2) 本剤の投与に使用するチューブ類等も無菌的に取り扱うこと。
   3. (3) 1プレフィルドシリンジを複数の患者に使用しないこと。1人の患者に対し、1回のみの使用とし、残液は廃棄すること。
   4. (4) 本剤の投与に使用した注射器、チューブ類及び本剤の残液は手術終了時又は、投与開始12時間後のいずれか早い時点で廃棄すること。また、12時間を超えて投与する場合は、新たな注射器、チューブ類及び本剤を使用すること。

1. 15.1.1 外国で、本剤とアルフェンタニール（麻薬性鎮痛剤）を併用すると、アルフェンタニールの血中濃度が上昇する［20.2%±12.6（SD）、11例］との臨床報告がある。
2. 15.1.2 外国において、本剤の血管外漏出により局所疼痛、腫脹、血腫及び組織壊死が報告されている。
3. 15.1.3 外国で、集中治療における人工呼吸中の鎮静の目的で、本剤の投与を受けた重篤な患者において、因果関係は確立していないが、代謝性アシドーシス、横紋筋融解症、高カリウム血症、Brugada症候群に類似した心電図変化（右側胸部誘導（V1～V3）のcoved型ST上昇）、心不全が極めてまれに発現し、数例が死亡に至ったという報告がある。これらの症状を発現した患者の背景として、組織への酸素供給の低下、重大な神経学的な障害（頭蓋内圧亢進等）や敗血症、血管収縮剤・ステロイド・強心剤・本剤の高用量投与が報告されている。
4. 15.1.4 重篤な症例で多剤を併用している場合、重度の肝機能異常があらわれる可能性がある。

1. 15.2.1 サルにおいてバルビタール身体依存交差能、弱い身体依存形成能及び明らかな強化効果を有することが示されている。

日本人健常成人男子6例に1.0、2.0及び2.5mg/kgを単回静脈内ボーラス投与したとき、プロポフォールの体内動態は3-コンパートメントモデルに適合し、全血中濃度は3相性に減衰した。各相の半減期は2.6分（T_1/2α）、51.0分（T_1/2β）及び365分（T_1/2γ）であった。中央コンパートメントにおける分布容積及び定常状態時の分布容積はそれぞれ26L及び317Lであった。全身クリアランス（CL_TB）値は1.62L/分であった^3),4)。1～2.5mg/kgの用量範囲で、血漿中薬物濃度-時間曲線下面積（AUC_0-∞）が用量に比例して増加することが示された。
また、薬物動態パラメータに明らかな性差はみられなかった（外国人データ）。

患者にプロポフォールを2.5mg/kg用量で単回静脈内ボーラス投与したとき、投与後10及び120分後の蛋白結合率は約97～99%であった⁵⁾（外国人データ）。

成人患者8例に平均2.6mg/kgを単回静脈内ボーラス投与したとき、投与後24時間までに尿中に認められた代謝物及びその割合は、プロポフォールのグルクロン酸抱合体が75%、1,4キノール体の1-キノールグルクロン酸抱合体が12%、4-キノールグルクロン酸抱合体が8%、4キノール体の硫酸抱合体が5%であった⁶⁾。

成人患者8例に平均2.6mg/kgを単回静脈内ボーラス投与したとき、投与後24時間までにプロポフォール及び1,4キノール体のグルクロン酸抱合体ならびに1,4キノール体の硫酸抱合体として投与量の68.3%が尿中に排泄された⁶⁾。

1. 16.6.1 心血管機能の影響

   ディプリフューザーTCIシステムの予測性能は3.3～6.3L/分程度の心拍出量の変動に影響を受けないことが示されている。しかしながら、プロポフォールのクリアランスは肝血流量に依存するため、心疾患や開心術等により心拍出量がさらに減少した場合には、肝血流量が減少し、プロポフォールのCL_TBが影響を受ける可能性がある^7),8)（外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   腎障害患者群及び正常な腎機能を有す患者群にプロポフォールを単回静脈内ボーラス投与あるいは静脈内持続投与したとき、薬物動態パラメータに統計的有意差は認められなかった^9),10)（外国人データ）。

3. 16.6.3 肝機能障害患者

   肝硬変患者群及び正常な肝機能を有す患者群にプロポフォールを単回静脈内ボーラス投与あるいは静脈内持続投与したとき、薬物動態パラメータに両群間で統計的有意差は認められなかった^11),12)（外国人データ）。

4. 16.6.4 高齢者

   プロポフォールの体内動態について、高齢者のV₁及びCL_TBが若齢者に比して僅かに（20～25%）低くなることが報告されている。一方、高齢者では薬力学的な変化よりもむしろ、上記の体内動態の差により、必要とされる用量が低くなることが報告されている^5),13)（外国人データ）。しかしながら、高齢者にディプリフューザーTCIシステムを適用したとき、より低い目標血中濃度が設定され、かつ適切な麻酔深度を得るために目標血中濃度が調節されることで、ディプリフューザーTCIシステムは広範な年齢層でほぼ類似した予測性能を示すことが確認されている¹⁴⁾（外国人データ）。

• 〈全身麻酔の導入及び維持〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（全身麻酔の導入 用量設定試験）

     手術患者138例を対象に、前投薬なし群、前投薬群（プロポフォールによる麻酔導入前に、ジアゼパム及びアトロピンを投与）、高齢者群（前投薬なし）における全身麻酔導入の至適用量を検討した。プロポフォールを0.5mg/kg/10秒で投与したとき、平均就眠量は前投薬なし群2.1±0.3mg/kg、前投薬群2.0±0.3mg/kg、高齢者群1.5±0.1mg/kgで、就眠までの時間は前投薬なし群44.1±9.2秒、前投薬群41.3±9.4秒、高齢者群46.3±11.2秒であった。
     副作用発現率は前投薬なし群18.5%（10/54例）、前投薬群18.4%（9/49例）、高齢者群20.0%（7/35例）であった。主な副作用は前投薬なし群では発赤・紅斑11.1%（6/54例）、注射時疼痛5.6%（3/54例）、前投薬群では発赤・紅斑12.2%（6/49例）、注射時疼痛6.1%（3/49例）、高齢者群では注射時疼痛5.7%（2/35例）であった¹⁵⁾。

  2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験（全身麻酔の導入 用量確認試験）

     手術患者467例にプロポフォールを0.5mg/kg/10秒で投与したとき、平均就眠量は2.21±0.39mg/kgで、平均46秒で意識の消失が得られた。
     副作用発現率は23.6%（110/467例）で、主な副作用は注射時疼痛15.4%（72/467例）、発赤・紅斑7.3%（34/467例）であった¹⁶⁾。

  3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（全身麻酔の導入）

     手術患者259例を対象に本剤（131例）とチオペンタール（128例）を比較した試験において、本剤の有用率は有用以上で99.2%（124/125）であった。
     本剤投与群の副作用発現率は20.2%（26/129例）で、主な副作用は注射時疼痛15.5%（20/129例）、発赤・紅斑2.3%（3/129例）であった¹⁷⁾。

  4. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験（全身麻酔の維持 用量設定試験）

     手術患者110例を対象に、局所麻酔併用下で、鎮静状態（Ⅰ群）、自発呼吸を伴う麻酔（Ⅱ群）、自発呼吸を伴わない麻酔（Ⅲ群）の麻酔維持における至適用量を検討した。その結果、至適投与速度はⅠ群3.0±1.4mg/kg/時、Ⅱ群4.4±1.8mg/kg/時、Ⅲ群4.5±1.8mg/kg/時であった^注1)。
     副作用発現率は27.3%（30/110例）で、主な副作用は注射時疼痛21.0%（23/110例）であった¹⁸⁾。

  5. 17.1.5 国内第Ⅱ相試験（全身麻酔の維持 用量確認試験）

     手術患者252例を対象に、亜酸化窒素併用群、亜酸化窒素非使用群の麻酔維持における至適用量を検討した。その結果、至適投与速度は亜酸化窒素併用群5.7±1.8mg/kg/時、亜酸化窒素非使用群7.0±2.3mg/kg/時であり、麻酔終了後、開眼までに要した時間は平均で7.6分であった。
     副作用発現率は亜酸化窒素併用群16.3%（21/129例）、亜酸化窒素非使用群17.1%（21/123例）であった。主な副作用は亜酸化窒素併用群では注射時疼痛7.8%（10/129例）、亜酸化窒素非使用群では注射時疼痛7.3%（9/123例）であった¹⁹⁾。

  6. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験（全身麻酔の維持）

     全身麻酔下にて手術を受ける患者145例を対象に本剤（72例）とチオペンタール・セボフルラン（73例）を比較した試験において、本剤の有用率は有用以上で97.2%（69/71）であった。
     本剤投与群の副作用発現率は8.5%（6/71例）で、主な副作用は注射時疼痛4.2%（3/71例）であった²⁰⁾。

  7. 17.1.7 国内臨床試験（プレフィルドシリンジ使用経験試験）

     手術患者40例に対しプレフィルドシリンジ製剤を通常のインフュージョンポンプで投与し、全身麻酔の導入及び維持の有効性を検討した結果、本剤の有効率は94.7%（36/38）であった。
     副作用発現率は31.6%（12/38例）で、主な副作用は低血圧28.9%（11/38例）であった²¹⁾。

  8. 17.1.8 国内臨床試験（ディプリフューザーTCI使用経験試験）

     ディプリフューザーTCIの使用経験試験では55例について評価された。有効率（手術が支障なく施行された）は100%（55/55）であった。
     就眠時の平均目標血中濃度は3.15μg/mLで、平均1.8分で意識の消失が得られた。また、維持期の平均目標血中濃度は2.80μg/mLであった。麻酔終了後、開眼までに要した時間は平均で11.4分であり、開眼時の平均実測血中濃度は1.08～1.91μg/mLであった。予測血中濃度と実測血中濃度の関係を図1に示した。
     副作用発現率は60.0%（33/55例）で、主な副作用は低血圧49.1%（27/55例）、徐脈9.1%（5/55例）、血管痛7.3%（4/55例）であった²²⁾。

     

  9. 17.1.9 *麻酔方法

     国内の成人を対象とした臨床試験で、一般的に行われた麻酔方法は次の通りである。

     1. (1) TCI機能を用いない投与方法

        麻酔導入：
        本剤を0.05mL/kg/10秒（プロポフォールとして0.5mg/kg/10秒）の速さで静脈内に投与し、患者には“1,2,3・・・”と数を読ませ、就眠した時点で本剤の投与を中止した。本剤0.20～0.25mL/kg（プロポフォールとして2.0～2.5mg/kg）の用量で就眠した。
        導入後は直ちに本剤による麻酔維持を開始した。
        麻酔維持：
        就眠後、筋弛緩を得て、気管挿管し、酸素（約30～100%）又は酸素・亜酸化窒素混合ガスで調節呼吸を行った。麻酔維持では、シリンジポンプを用いて本剤を静脈内に投与した。投与速度は最初の10分間は1.0mL/kg/時（10mg/kg/時）とし、その後は10分毎に0.8mL/kg/時（8mg/kg/時）、0.6mL/kg/時（6mg/kg/時）と漸次減量し、その後は患者の臨床兆候に合わせ、投与量（投与速度）を増減し、最小有効量で手術に適した麻酔状態を維持するよう調節した。手術に適した麻酔状態は、本剤0.4～1.0mL/kg/時（プロポフォールとして4～10mg/kg/時）の用量で得られた。
        本剤は鎮痛作用が無いので麻薬性鎮痛剤、脊椎麻酔、又は硬膜外麻酔等を併用した。また、必要に応じ筋弛緩剤を併用した。

     2. (2) TCI機能を用いる投与方法

        目標血中濃度3.0μg/mLで静脈内に投与を開始し、患者には“1,2,3・・・”と数を読ませ、就眠するまで目標血中濃度は変更しなかった。投与開始3分後に就眠が得られない時は1分毎に1.0～2.0μg/mLずつ上げた。就眠は3.0～6.0μg/mLで得られた。就眠後、筋弛緩を得て、気管挿管し、酸素・亜酸化窒素混合ガスで調節呼吸を行った。その後は患者の臨床兆候に合わせ、目標血中濃度を増減し、最小有効目標血中濃度で手術に適した麻酔状態を維持するよう調節した。手術に適した麻酔状態は、目標血中濃度2.0～5.0μg/mLで得られた。
        本剤は鎮痛作用が無いので麻薬性鎮痛剤を併用した。また、必要に応じ筋弛緩剤を併用した。

• 〈集中治療における人工呼吸中の鎮静〉
  1. 17.1.10 国内第Ⅱ相試験

     集中治療中の鎮静を必要とする患者96例を対象とした用量設定試験において、本剤の至適投与速度は1.27±0.62mg/kg/時であり、90%の患者が0.5～2.5mg/kg/時の範囲であった。
     副作用発現率は9.4%（9/96例）で、主な副作用は低血圧6.3%（6/96例）であった²³⁾。

  2. 17.1.11 国内第Ⅲ相試験

     集中治療中の鎮静を必要とする患者56例を対象に本剤（25例）とジアゼパム（31例）を比較した試験において、本剤の有用率は100%（25/25）であった。
     本剤投与群の副作用発現率は4.0%（1/20例）で、低血圧4.0%（1/20例）であった²⁴⁾。

  3. 17.1.12 集中治療中の鎮静の投与方法

     国内の成人を対象とした臨床試験で、一般的に行われた集中治療中の鎮静の投与方法は次の通りである。
     本剤を0.03mL/kg/時（プロポフォールとして0.3mg/kg/時）の速さで静脈内に持続注入し、5分間持続した。その後は患者の状態を観察しながら、最小有効量で［Ramsay score 3］（言葉による指示に反応）を目標とし、鎮静レベルをプロポフォール投与速度で調節した。鎮静レベルは、本剤0.03～0.3mL/kg/時（プロポフォールとして0.3～3.0mg/kg/時）の用量で得られた。本剤は鎮痛作用がないので、非麻薬性鎮痛剤又は硬膜外麻酔を併用した。

1. 17.3.1 投与法別の累積投与量

   体重70kg、投与時間120分、TCI機能を用いる投与方法では目標血中濃度を3.15μg/mL、3分後に2.80μg/mLに設定、TCI機能を用いない投与方法では導入量2.08mg/kgを40秒かけて投与し、1分後に平均投与速度5.85mg/kg/時で維持した場合の投与量を示すコンピュータシミュレーションは、図2の通りであり、総投与量は同様であった²⁵⁾。

   

2. 17.3.2 *本薬の体内動態の変動

   Rafteryらは、全身麻酔による鼠径部体表面手術施行患者61名を5群（10、7.5、6、5、4mg/kg/時の5種類の初期投与速度）に割付し、それぞれ3段階で投与速度を減速し、入刀時の体動の有無及び最終投与速度時（6、4.5、3.6、3、2.4mg/kg/時）における血中プロポフォール濃度を測定した（図3）。TCI機能を用いない投与方法においても、プロポフォールの体内動態には患者間に変動が見られた^26),27)。

   

3. 17.3.3 TCIポンプによる投与速度調節の概念図

   シミュレーションを図4に示す。
   以下の条件下で投与を開始すると、ポンプは最高1200mL/時の速度で予測血中濃度が目標血中濃度に到達するまで薬剤を注入する（本シミュレーションの場合、約10秒間）。その後、予測血中濃度が目標血中濃度の設定値付近で維持されるよう逐次注入速度が変更される。

   

   注1) 全身麻酔の維持において、通常、成人にはプロポフォールとして4～10mg/kg/時の投与速度で適切な麻酔深度が得られる。

本剤の作用は脳において発揮される。
本剤の投与によって麻酔状態が得られるが、この作用がどのような機序によって起こるかは解明されていない。

1. 18.2.1 静脈内投与における50%催眠量（HD₅₀）は12.9mg/kg、50%致死量（LD₅₀）は57.9mg/kgで治療指数（LD₅₀/HD₅₀）は4.5であった（マウス）。
2. 18.2.2 本剤は速やかに麻酔を導入し、HD₅₀値の約2倍量を投与した場合の麻酔時間は約5分であり、麻酔後の回復時間も約3分と速やかな回復性が認められた（マウス）²⁸⁾。
3. 18.2.3 麻酔維持中の呼吸・循環器系や維持麻酔後の回復性に特に異常はみられず、本剤の麻酔維持への適応性が認められた（ネコ、ラット）。
4. 18.2.4 本剤の反復投与による麻酔時間の延長はチオペンタールより明らかに軽微であった（マウス）²⁸⁾。

本剤は用量依存的に脳波を低振幅速波から、平坦脳波へ変化させた（ネコ）²⁹⁾。