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1. 9.1.1 出血する可能性が高い患者（出血傾向のある患者、消化管潰瘍の患者、頭蓋内出血後又は脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者等）

   出血を生じるおそれがある。

2. 9.1.2 低体重の患者

   本剤の全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられるため、低体重の患者に投与する場合には本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。海外臨床試験において、体重50kg未満の患者に出血の危険性が増大したとの報告がある。なお、国内臨床試験においては、体重40kg未満の患者への使用経験がほとんどない。

3. 9.1.3 ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型の既往のある患者

   HIT抗体との交差反応性は認められていないが、使用経験が少なく、安全性は確立していない。

1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者（クレアチニンクリアランス20mL/min未満）

   投与しないこと。本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。,

2. 9.2.2 中等度又は軽度の腎障害のある患者

   本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒト胎盤を用いたin vitro試験では胎盤通過性はみられていないものの、妊娠ラットの反復静脈内投与試験では、わずかに胎児への移行が確認されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて乳汁への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

1. 11.1.1 出血（5.8%）

   まれに後腹膜出血、頭蓋内・脳内出血を生じるおそれがある。

2. 11.1.2 肝機能障害（10.0%）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

3. 11.1.3 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、頻脈、蕁麻疹等があらわれることがある。

本剤は1回投与分の規定量を充填したプレフィルドシリンジである。シリンジから気泡を除去する際に薬液を減じるおそれがあるので、気泡を除去しないことが望ましいが、もし除去する場合には、薬液を減じないよう注意すること。

連日皮下注射する場合には、例えば左右の前側腹部と後側腹部に交互に投与するなど、注射部位を変えて行うこと。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にフォンダパリヌクスナトリウム0.75、2.5、8mg^注）を単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血中濃度推移は以下のとおりであった。フォンダパリヌクスは皮下投与後速やかに吸収され、投与後約2時間で最高血中濃度に達し、消失半減期は約14～17時間であった。

   単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax （mg/L）	tmax （hr）	AUC0-∞ （mg・hr/L）	t1/2 （hr）
   0.75mg	0.127±0.015	1.8（1.5-2.5）	－a）	17.4±4.47
   2.5mg	0.335±0.030	2.0（1.5-2.5）	6.62±1.10b）	16.1±2.50
   8mg	0.971±0.125	2.0（1.5-2.0）	16.8±1.54	13.8±0.660
   Mean±SD、n=6、tmax：中央値（範囲）、a）算出できず、b）n=5

   

   フォンダパリヌクスナトリウム0.75～8mg^注）の単回皮下投与において、フォンダパリヌクスの薬物動態はほぼ線形性を示した²⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康高齢者にフォンダパリヌクスナトリウム0.75～3mg^注）を1日1回反復皮下投与した結果、フォンダパリヌクスは投与3日目に定常状態に到達し、反復投与による薬物動態の変化はみられなかった²⁾。

健康成人男性にフォンダパリヌクスナトリウムを8mg^注）まで皮下投与した時の吸収は速やかで、2.5mgを単回皮下投与した時のt_maxは約2時間、C_maxは0.335mg/L、AUC_0-∞は6.62mg・hr/Lであった。t_maxは各用量でほぼ類似しており、8mg^注）でC_maxは用量比例値よりわずかに低い値を示したが、C_max及びAUCは用量の増加にほぼ比例して増加した。2.5mgを単回皮下投与した時の絶対的生物学的利用率は101%であった²⁾。

健康成人に本剤を単回で皮下及び静脈内投与した時の分布容積は7～10Lであり、両投与間に差は認められず、フォンダパリヌクスの大部分が血液に分布することが示された²⁾。
臨床血中濃度（2μg/mL以下）での血漿蛋白結合率は97～98.6%であり、フォンダパリヌクスは主に血漿中のアンチトロンビンⅢ（ATⅢ）と結合した³⁾。

フォンダパリヌクスナトリウムはCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4活性を阻害しない⁴⁾（in vitro）。

フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与後、投与量の大部分が未変化体のまま尿中に排泄される。健康成人に単回皮下投与した時の投与後120時間までのフォンダパリヌクスの尿中排泄率（投与量に対する%）は、約80%であった。
下肢整形外科手術施行患者を対象とした海外臨床試験における母集団薬物動態解析の結果、フォンダパリヌクスの全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられた²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム4mgを単回静脈内投与^注）した結果、クレアチニンクリアランスの低下に伴いフォンダパリヌクスのAUC_0-∞が増加し、消失半減期は延長した²⁾（外国人データ）。

   4mg単回静脈内投与時の腎機能別の薬物動態パラメータ

   クレアチニンクリアランス（mL/min）（被験者数）	＞90 （n=5）	61-90 （n=5）	31-60 （n=5）	10-30 （n=5）
   Cmax（mg/L）	0.914±0.207	1.063±0.240	1.052±0.179	1.009±0.175
   AUC0-∞（mg・hr/L）	7.6±1.2	11.5±2.0	18.3±4.7	43.8±8.7
   t1/2（hr）	13.1±3.6	17.9±0.94	28.7±7.5	71.5±11.7
   CL（mL/min）	7.82±1.21	5.22±1.15	3.35±0.85	1.37±0.29
   CLr（mL/min）	5.51±0.54	3.77±1.24	2.16±0.59	0.54±0.27
   Mean±SD

   下肢整形外科手術施行患者を、クレアチニンクリアランスを指標として3段階（50mL/min未満、50mL/min以上80mL/min以下、80mL/min超）に分け母集団薬物動態解析した結果、80mL/min超の患者に対する全身クリアランスは、50mL/min以上80mL/min以下の患者で20～28%、50mL/min未満の患者で37～57%低下した²⁾（外国人データ）。,,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度肝機能障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム7.5mg^注）を単回皮下投与した時の薬物動態は、肝機能による影響を受けなかった²⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者にフォンダパリヌクスナトリウム2.5mgを単回皮下投与した時の薬物動態は、健康成人とほぼ類似していた²⁾。

ワルファリン、アスピリン、ピロキシカム（NSAID）、又はジゴキシンと併用投与した時、フォンダパリヌクスナトリウムはいずれの併用薬物の血液凝固系の薬力学活性パラメータにも影響を及ぼさず、またジゴキシンの薬物動態にも影響を与えなかった。また、フォンダパリヌクスの薬物動態は、いずれの併用薬物による影響も受けなかった²⁾（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法・用量は、2.5mgを1日1回皮下投与、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて1.5mgを1日1回皮下投与である。

• 〈下肢整形外科手術施行患者〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

     待機的膝関節全置換術施行患者426例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム0.75、1.5、2.5、3.0mg^注）又はプラセボを1日1回10～14日間皮下投与した。各投与群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、フォンダパリヌクスナトリウム0.75mg群で34.2%、1.5mg群で21.3%、2.5mg群で16.2%、3.0mg群で9.5%、プラセボ群で65.3%であり、フォンダパリヌクスナトリウム群ではプラセボ群に比べて有意に静脈血栓塞栓症の発現頻度が減少した。

     膝関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度

     項目	プラセボ群	フォンダパリヌクスナトリウム群
     		0.75mg	1.5mg	2.5mg	3.0mg
     発現頻度 （例数）	65.3% （49/75）	34.2% （27/79）	21.3% （16/75）	16.2% （12/74）	9.5% （7/74）
     95%信頼区間	53.5-76.0	23.9-45.7	12.7-32.3	8.7-26.6	3.9-18.5
     Cochran-Armitage傾向性検定（p）	1×10－14
     Fisherの直接確率検定（p）＊	－	0.0002	8×10－8	9×10－10	6×10－13
     ＊プラセボ群との比較

     なお、Major bleedingはフォンダパリヌクスナトリウム2.5mg群で1例、3.0mg群で1例、プラセボ群で1例に認められたが、その内訳は、2単位以上の輸血を必要とした症例が2例（2.5mg群、3.0mg群各1例）、2単位以上の輸血を必要とし、かつヘモグロビン値が2g/dL以上低下した症例が1例（プラセボ群）であり、フォンダパリヌクスナトリウム群とプラセボ群に有意な差は認められなかった⁵⁾。

  2. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

     待機的股関節全置換術施行患者406例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム0.75、1.5、2.5、3.0mg^注）又はプラセボを1日1回10～14日間皮下投与した。各投与群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、フォンダパリヌクスナトリウム0.75mg群で24.2%、1.5mg群で4.6%、2.5mg群で7.4%、3.0mg群で14.3%、プラセボ群で33.8%であり、0.75mg群を除き、フォンダパリヌクスナトリウム群ではプラセボ群に比べて有意に静脈血栓塞栓症の発現頻度が減少した。

     股関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度

     項目	プラセボ群	フォンダパリヌクスナトリウム群
     		0.75mg	1.5mg	2.5mg	3.0mg
     発現頻度 （例数）	33.8% （25/74）	24.2% （15/62）	4.6% （3/65）	7.4% （5/68）	14.3% （10/70）
     95%信頼区間	23.2-45.7	14.2-36.7	1.0-12.9	2.4-16.3	7.1-24.7
     Cochran-Armitage傾向性検定（p）	0.0001
     Fisherの直接確率検定（p）＊	－	0.26	1×10－5	0.0001	0.0069
     ＊プラセボ群との比較

     なお、Major bleedingはフォンダパリヌクスナトリウム0.75mg群で1例、2.5mg群で2例に認められたが、その内訳は、2単位以上の輸血を必要とした症例が2例（0.75mg群、2.5mg群各1例）、ヘモグロビン値が2g/dL以上低下した症例が1例（2.5mg群）であり、フォンダパリヌクスナトリウム群とプラセボ群に有意な差は認められなかった⁶⁾。

  3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     待機的股関節全置換術施行患者114例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム1.5又は2.5mgを1日1回10～14日間皮下投与した。各投与群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、フォンダパリヌクスナトリウム1.5mg群で8.3%、2.5mg群で2.2%であった。

     股関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度

     項目	フォンダパリヌクスナトリウム1.5mg群	フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg群
     発現頻度 （例数）	8.3% （4/48）	2.2% （1/46）
     95%信頼区間	2.3-20.0	0.1-11.5

     なお、Major bleedingが認められた症例はなかった⁷⁾。

  4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     股関節（大腿骨近位部）骨折手術施行患者48例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム2.5mgを1日1回10～14日間皮下投与した。フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、21.6%であった。

     股関節骨折手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度

     項目	フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg群
     発現頻度 （例数）	21.6% （8/37）
     95%信頼区間	9.8-38.2

     なお、Major bleedingが認められた症例はなかった⁸⁾。

• 〈腹部手術施行患者〉
  1. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

     腹部の癌の大手術又は骨盤内悪性腫瘍根治術施行患者120例を対象として、フォンダパリヌクスナトリウム2.5mgを1日1回4～8日間皮下投与又は間欠的空気圧迫法を実施した。間欠的空気圧迫法は一律の使用規定を設けず各医療機関の通常の使用法に従った。各群における静脈血栓塞栓症の発現頻度は、フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg群で10.8%、間欠的空気圧迫法群で17.6%であった。

     腹部手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発現頻度

     項目	フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg群	間欠的空気圧迫法群＊
     発現頻度 （例数）	10.8% （7/65）	17.6% （6/34）
     95%信頼区間	4.4-20.9	6.8-34.5
     ＊間欠的空気圧迫法群は参考として設定したものであり、統計学的な比較対照群ではない。

     なお、Major bleedingが認められた症例はなかった。
     78例中13例（16.7%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その主なものは、出血4例（5.1%）、肝機能障害3例（3.8%）、発疹3例（3.8%）であった。

• 注）本剤の承認された用法・用量は、2.5mgを1日1回皮下投与、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて1.5mgを1日1回皮下投与である。

フォンダパリヌクスはATⅢに高親和性に結合し、ATⅢの抗第Xa因子活性を顕著に増強させる⁹⁾ことにより、トロンビン産生を阻害する。フォンダパリヌクスの作用は第Xa因子に対して選択的であり、ヘパリンとは異なり、ATⅢの抗トロンビン活性をほとんど増強しない⁹⁾。

ラットのトロンボプラスチン誘発静脈血栓症モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与により大静脈内の血栓形成を抑制し、そのED₅₀は0.20mg/kgであった。ラットの大静脈狭窄血栓症モデル及び大静脈非狭窄血栓症モデルにおいて、静脈内投与により血栓形成を抑制し、それらのED₅₀は0.028mg/kg及び0.074mg/kgであった。ウサギのWesslerうっ血性血栓症モデルにおいて、0.17mg/kg以上の皮下投与により、頸静脈内の血栓形成を抑制した¹⁰⁾。

ラットの皮下出血モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムはヘパリンより軽度の、用量依存性のない出血率の増加を示したが、ラットにおける治療係数（皮下出血率を3倍に増加させる用量／血栓形成を50%抑制する用量）はヘパリンや低分子ヘパリンより高値を示した。フォンダパリヌクスナトリウムはマウス及びラットの尾先端切断による出血を増大させたが、その作用はプロタミン硫酸塩の投与により、血栓形成抑制作用に影響することなく抑制された¹¹⁾。

フォンダパリヌクスは血小板第4因子に対してほとんど結合せず、ヘパリン起因性血小板減少症患者血清と交差反応性を示さなかった¹²⁾。

フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg投与により、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、活性化凝固時間（ACT）、プロトロンビン時間（PT-INR）、出血時間、線溶活性といった通常の凝固能検査に臨床上有意な影響はみられなかった¹³⁾。