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1. 9.1.1 出血する可能性が高い患者（出血傾向のある患者、消化管潰瘍の患者、頭蓋内出血後又は脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者等）

   出血を生じるおそれがある。

2. 9.1.2 低体重の患者

   本剤の全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられるため、低体重の患者に投与する場合には本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。国内臨床試験において、体重40kg未満の患者への使用経験がほとんどない。

3. 9.1.3 ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型の既往のある患者

   HIT抗体との交差反応性は認められていないが、使用経験が少なく、安全性は確立していない。

1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）

   投与しないこと。本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。,

2. 9.2.2 中等度の腎障害のある患者

   本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒト胎盤を用いたin vitro試験では胎盤通過性はみられていないものの、妊娠ラットの反復静脈内投与試験では、わずかに胎児への移行が確認されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて乳汁への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

1. 11.1.1 出血（15.0%）

   まれに後腹膜出血、頭蓋内・脳内出血を生じるおそれがある。

2. 11.1.2 肝機能障害（3.3%）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

3. 11.1.3 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、頻脈、蕁麻疹等があらわれることがある。

本剤は1回投与分の規定量を充填したプレフィルドシリンジである。シリンジから気泡を除去する際に薬液を減じるおそれがあるので、気泡を除去しないことが望ましいが、もし除去する場合には、薬液を減じないよう注意すること。

連日皮下注射する場合には、例えば左右の前側腹部と後側腹部に交互に投与するなど、注射部位を変えて行うこと。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にフォンダパリヌクスナトリウム0.75、2.5、8mg^注）を単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血中濃度推移は以下のとおりであった。フォンダパリヌクスは皮下投与後速やかに吸収され、投与後約2時間で最高血中濃度に達し、消失半減期は約14～17時間であった。

   単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax （mg/L）	tmax （hr）	AUC0-∞ （mg・hr/L）	t1/2 （hr）
   0.75mg	0.127±0.015	1.8（1.5-2.5）	－a）	17.4±4.47
   2.5mg	0.335±0.030	2.0（1.5-2.5）	6.62±1.10b）	16.1±2.50
   8mg	0.971±0.125	2.0（1.5-2.0）	16.8±1.54	13.8±0.660
   Mean±SD、n=6、tmax：中央値（範囲）、a）算出できず、b）n=5

   

   フォンダパリヌクスナトリウム0.75～8mg^注）の単回皮下投与において、フォンダパリヌクスの薬物動態はほぼ線形性を示した²⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康高齢者にフォンダパリヌクスナトリウム0.75～3mg^注）を1日1回反復皮下投与した結果、フォンダパリヌクスは投与3日目に定常状態に到達し、反復投与による薬物動態の変化はみられなかった²⁾。
   急性肺血栓塞栓症患者及び急性深部静脈血栓症患者にフォンダパリヌクスナトリウム5mg（体重50kg未満）、7.5mg（体重50～100kg）を1日1回反復皮下投与した時の定常状態の血中フォンダパリヌクス濃度は、病態及び投与量間による大きな違いはなく、投与前及び投与後2±1時間で、それぞれ、0.485±0.164mg/L及び1.183±0.326mg/L（Mean±SD：病態別、投与量別のデータを併合）であった³⁾。
   なお、急性肺血栓塞栓症患者及び急性深部静脈血栓症患者（体重100kg超）に10mgを1日1回反復皮下投与した時の定常状態の血中フォンダパリヌクス濃度は、5mg（体重50kg未満）、7.5mg（体重50～100kg）の成績と大きな違いはなかった³⁾（外国人データ）。

健康成人男性にフォンダパリヌクスナトリウムを8mg^注）まで皮下投与した時の吸収は速やかで、2.5mg^注）を単回皮下投与した時のt_maxは約2時間、C_maxは0.335mg/L、AUC_0-∞は6.62mg・hr/Lであった。t_maxは各用量でほぼ類似しており、8mg^注）でC_maxは用量比例値よりわずかに低い値を示したが、C_max及びAUCは用量の増加にほぼ比例して増加した。2.5mg^注）を単回皮下投与した時の絶対的生物学的利用率は101%であった²⁾。

健康成人に本剤を単回で皮下及び静脈内投与した時の分布容積は7～10Lであり、両投与間に差は認められず、フォンダパリヌクスの大部分が血液に分布することが示された²⁾。
臨床血中濃度（2μg/mL以下）での血漿蛋白結合率は97～98.6%であり、フォンダパリヌクスは主に血漿中のアンチトロンビンⅢ（ATⅢ）と結合した⁴⁾。

フォンダパリヌクスナトリウムはCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4活性を阻害しない⁵⁾（in vitro）。

フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与後、投与量の大部分が未変化体のまま尿中に排泄される。健康成人に単回皮下投与した時の投与後120時間までのフォンダパリヌクスの尿中排泄率（投与量に対する%）は、約80%であった。
下肢整形外科手術施行患者を対象とした海外臨床試験における母集団薬物動態解析の結果、フォンダパリヌクスの全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられた²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム4mgを単回静脈内投与^注）した結果、クレアチニンクリアランスの低下に伴いフォンダパリヌクスのAUC_0-∞が増加し、消失半減期は延長した²⁾（外国人データ）。

   4mg単回静脈内投与時の腎機能別の薬物動態パラメータ

   クレアチニンクリアランス（mL/min）（被験者数）	＞90 （n=5）	61-90 （n=5）	31-60 （n=5）	10-30 （n=5）
   Cmax（mg/L）	0.914±0.207	1.063±0.240	1.052±0.179	1.009±0.175
   AUC0-∞（mg・hr/L）	7.6±1.2	11.5±2.0	18.3±4.7	43.8±8.7
   t1/2（hr）	13.1±3.6	17.9±0.94	28.7±7.5	71.5±11.7
   CL（mL/min）	7.82±1.21	5.22±1.15	3.35±0.85	1.37±0.29
   CLr（mL/min）	5.51±0.54	3.77±1.24	2.16±0.59	0.54±0.27
   Mean±SD

   下肢整形外科手術施行患者を、クレアチニンクリアランスを指標として3段階（50mL/min未満、50mL/min以上80mL/min以下、80mL/min超）に分け母集団薬物動態解析した結果、80mL/min超の患者に対する全身クリアランスは、50mL/min以上80mL/min以下の患者で20～28%、50mL/min未満の患者で37～57%低下した²⁾（外国人データ）。
   また、深部静脈血栓症患者の成績でも同様に、クレアチニンクリアランス50mL/min以上80mL/min未満の患者及び30mL/min以上50mL/min未満の患者の全身クリアランスは、80mL/min以上の患者に比べ、21%及び35%減少した。なお、30mL/min未満の患者では、80mL/min以上の患者に比べ64%減少し、血中濃度の上昇が示唆された³⁾（外国人データ）。,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度肝機能障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム7.5mgを単回皮下投与した時の薬物動態は、肝機能による影響を受けなかった²⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者にフォンダパリヌクスナトリウム2.5mg^注）を単回皮下投与した時の薬物動態は、健康成人とほぼ類似していた²⁾。

ワルファリン、アスピリン、ピロキシカム（NSAID）、又はジゴキシンと併用投与した時、フォンダパリヌクスナトリウムはいずれの併用薬物の血液凝固系の薬力学活性パラメータにも影響を及ぼさず、またジゴキシンの薬物動態にも影響を与えなかった。また、フォンダパリヌクスの薬物動態は、いずれの併用薬物による影響も受けなかった²⁾（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法・用量は、体重50kg未満：5mg、体重50～100kg：7.5mg、体重100kg超：10mgを1日1回皮下投与である。

• 〈急性肺血栓塞栓症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     血行動態の安定している急性肺血栓塞栓症患者41例を対象に、初期治療として、フォンダパリヌクスナトリウム（31例^注1）、用量は体重により規定、50kg未満：5mg、50～100kg：7.5mg、100kg超：10mg）の1日1回皮下投与又は未分画ヘパリン（10例^注1）、APTTがコントロール値の1.5～2.5倍になるよう用量を調節）の持続静脈内投与を原則として5～10日間実施した（初期治療期間）。また、初期治療の開始とともにワルファリンカリウム（PT-INRが1.5～3.0になるよう用量を調節）の併用を開始し、初期治療終了後は90日後まで単独で継続投与した（継続治療期間）。なお、フォンダパリヌクスナトリウム10mgが投与された症例はなかった。初期治療期間及び継続治療期間において、症候性の静脈血栓塞栓症の再発が認められた症例は、両群ともになかった。また、初期治療期間中にMajor bleedingが認められた症例は、両群ともになかった。31例中6例（19.4%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その内訳は、出血4例（12.9%）、発疹1例（3.2%）、貧血1例（3.2%）であった⁶⁾。,
     注1）抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前24時間以内のヘパリンの投与は可とした。
     フォンダパリヌクスナトリウム群19例、未分画ヘパリン群5例でヘパリンの前投与があった。
     なお、ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始はヘパリンの点滴静脈内投与終了から1時間以後、ヘパリンのボーラス静脈内投与終了から2時間以後、ヘパリンの皮下投与から6時間以後との規定を設けた。

• 〈急性深部静脈血栓症〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     急性深部静脈血栓症患者39例を対象に、初期治療として、フォンダパリヌクスナトリウム（29例^注2）、用量は体重により規定、50kg未満：5mg、50～100kg：7.5mg、100kg超：10mg）の1日1回皮下投与又は未分画ヘパリン（10例^注2）、APTTがコントロール値の1.5～2.5倍になるよう用量を調節）の持続静脈内投与を原則として5～10日間実施した（初期治療期間）。また、初期治療の開始とともにワルファリンカリウム（PT-INRが1.5～3.0になるよう用量を調節）の併用を開始し、初期治療終了後は90日後まで単独で継続投与した（継続治療期間）。なお、フォンダパリヌクスナトリウム10mgが投与された症例はなかった。初期治療期間及び継続治療期間において、症候性の静脈血栓塞栓症の再発が認められた症例は、両群ともになかった。また、初期治療期間中に、2単位以上の輸血を必要としたMajor bleedingが本剤投与群の1例に認められた。29例中7例（24.1%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その内訳は、出血5例（17.2%）、肝機能障害2例（6.9%）、凝固障害1例（3.4%）、血小板数増加1例（3.4%）であった⁷⁾。,
     注2）抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前24時間以内のヘパリンの投与は可とした。
     フォンダパリヌクスナトリウム群15例、未分画ヘパリン群4例でヘパリンの前投与があった。
     なお、ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始はヘパリンの点滴静脈内投与終了から1時間以後、ヘパリンのボーラス静脈内投与終了から2時間以後、ヘパリンの皮下投与から6時間以後との規定を設けた。

フォンダパリヌクスはATⅢに高親和性に結合し、ATⅢの抗第Xa因子活性を顕著に増強させる⁴⁾ことにより、トロンビン産生を阻害する。フォンダパリヌクスの作用は第Xa因子に対して選択的であり、ヘパリンとは異なり、ATⅢの抗トロンビン活性をほとんど増強しない⁸⁾。

ラットのトロンボプラスチン誘発静脈血栓症モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与により大静脈内の血栓形成を抑制し、そのED₅₀は0.20mg/kgであった。ラットの大静脈狭窄血栓症モデル及び大静脈非狭窄血栓症モデルにおいて、静脈内投与により血栓形成を抑制し、それらのED₅₀は0.028mg/kg及び0.074mg/kgであった。ウサギのWesslerうっ血性血栓症モデルにおいて、0.17mg/kg以上の皮下投与により、頸静脈内の血栓形成を抑制した⁹⁾。

ラットの皮下出血モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムはヘパリンより軽度の、用量依存性のない出血率の増加を示したが、ラットにおける治療係数（皮下出血率を3倍に増加させる用量／血栓形成を50%抑制する用量）はヘパリンや低分子ヘパリンより高値を示した。フォンダパリヌクスナトリウムはマウス及びラットの尾先端切断による出血を増大させたが、その作用はプロタミン硫酸塩の投与により、血栓形成抑制作用に影響することなく抑制された¹⁰⁾。

フォンダパリヌクスは血小板第4因子に対してほとんど結合せず、ヘパリン起因性血小板減少症患者血清と交差反応性を示さなかった¹¹⁾。

フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg投与により、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、活性化凝固時間（ACT）、プロトロンビン時間（PT-INR）、出血時間、線溶活性といった通常の凝固能検査に臨床上有意な影響はみられなかった¹²⁾。