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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   骨髄機能抑制により感染症が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

障害が悪化するおそれがある。また、副作用が強くあらわれるおそれがある。

障害が悪化するおそれがある。また、副作用が強くあらわれるおそれがある。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）の腹腔内投与で内臓奇形、化骨不全等の催奇形性が報告されている。

授乳しないことが望ましい。

小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。骨髄機能抑制があらわれやすく遷延化するおそれがある。また、肝機能障害の発現にも留意すること。

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック（頻度不明）
2. 11.1.2 骨髄機能抑制（頻度不明）

   汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少等の骨髄機能抑制があらわれることがある。

3. 11.1.3 肝静脈血栓症及び肝細胞壊死を伴う重篤な肝障害（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤はヘパリン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル等の他剤と混合すると結晶析出あるいは外観変化を生じることがあるので、混合同時投与を避けること。
2. 14.1.2 ダカルバジン100mgに、日局注射用水10mLを加えて溶解する。溶解後は遮光することが望ましい。
3. 14.1.3 本剤の水溶液は、アルカリの添加により主薬が析出するおそれがある。
4. 14.1.4 溶解後速やかに使用すること。
5. 14.1.5 溶解後、更に希釈する場合には日局生理食塩液又は日局5%ブドウ糖注射液を用いる。
   なお、希釈後も遮光し速やかに使用すること。

1. 14.2.1 皮下、筋肉内投与はしないこと。
2. 14.2.2 静脈内投与により静脈炎、血管痛を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意し、注射速度をできるだけ遅くすること。
3. 14.2.3 静脈内投与に際し薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。
4. 14.2.4 本剤の血管痛を防止する目的で点滴静注する場合には、点滴経路全般を遮光して投与すること。遮光すると血管痛が軽減されたという報告がある^1),2) 。

1. 15.1.1 長期投与した患者に急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 外国において本剤を含む多剤併用療法により、性腺への影響（無精子症、無月経等）が認められたとの報告がある^3),4) 。
3. 15.1.3 外国において化学療法、放射線療法による治療を受けたホジキン病（ホジキンリンパ腫）患者の長期生存例に、固形癌が発生したとの報告がある⁵⁾ 。

1. 15.2.1 マウス、ラットに腹腔内投与した実験及びラットに経口投与した実験で腫瘍が発生したとの報告がある。
2. 15.2.2 マウスのリンホーマ細胞を用いた試験で変異原性が認められている。

1. 16.1.1 反復投与

   癌患者4名に各々ダカルバジン2.65、6.34、6.52、6.85mg/kgを5日間連日急速静脈内投与し、各患者の5日間の経時的測定結果を平均した血漿中濃度推移は、下図のとおりである。また、更に2名の測定結果を追加して算出した薬物動態パラメータは、下表のとおりである⁶⁾ （外国人データ）。

   

   薬物動態パラメータ

   半減期（min）		Vd （L/kg）	CL （mL/min/kg）
   T1/2α	T1/2β
   2.9	41.4	0.632	15.4

1. 16.3.1 体組織への分布

   正常マウスにダカルバジン-2-¹⁴C 50mg/kgを腹腔内投与した場合、15分後の放射能は、小腸＞肝臓＞腎臓＞大腸＞胃の順に高い分布を示し、24時間目にも放射能が残存した。尿中には15分後までに投与量の5.9%、24時間後までに91.7%の放射能が排泄された⁷⁾ 。

2. 16.3.2 蛋白結合率⁸⁾

   添加濃度（μg/mL）	血漿蛋白結合率（%）
   0.5〜5	約20
   （外国人データ）

癌患者にダカルバジン-2-¹⁴C 250mg/m²を静脈内投与した場合の投与量に対する尿中代謝物の割合は、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド（AIC）（23.6%）のほか、ヒポキサンチン（3.7%）、キサンチン（1%）、尿酸（5.4%）、アデニン（5.3%）が認められた⁷⁾ （外国人データ）。

癌患者3名にダカルバジン4.5mg/kgを静脈内投与した場合、24時間までに尿中に未変化体が投与量の22.2〜23.0%、代謝物であるAICが14.9〜28.6%（ダカルバジン換算）排泄された⁹⁾ （外国人データ）。

• 〈悪性黒色腫〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     承認時の悪性黒色腫に対する臨床成績の概要は次のとおりである。なお、有効率は「固型がん化学療法直接効果判定基準」のPR以上を有効として算定した。199例中162例（81.4%）に副作用が認められた。主な副作用は嘔気55件（27.6%）、嘔吐40件（20.1%）等であった^10),11) 。

     	症例数		有効率 （有効例／判定可能例）
     単独	承認時	33	24.2%（8/33）
     併用	承認時	62	25.8%（16/62）
     合計	承認時	95	25.3%（24/95）

• 〈ホジキン病（ホジキンリンパ腫）〉

  本邦においてダカルバジンを含むC-MOPP/ABVd^注1) 交代療法の臨床試験報告があり、その成績は米国の大規模な無作為化比較試験によるMOPP/ABVD交代療法の成績（外国人データ）を再現している。なお、ダカルバジンの投与量は、C-MOPP/ABVd交代療法が250mg/m²/日であるのに対して外国のMOPP/ABVD交代療法が375mg/m²/日であり、C-MOPP/ABVd交代療法では減量されている^12),13) 。

  注1) C-MOPP/ABVdのMに当たるメクロレタミンは、本邦で市販されていないことから、シクロホスファミド水和物を用いている。また、Bに当たるブレオマイシン塩酸塩は減量されている。

生体内代謝で生じるジアゾメタンを介して、アルキル化作用により抗腫瘍効果を発現すると考えられている。細胞周期に対する影響では低濃度の場合はG₁期細胞、高濃度の場合はG₂期細胞にも作用する¹⁴⁾ 。

マウスによる実験で、B16メラノーマに対し延命効果を示し、またヌードマウス移植ヒトメラノーマSK-MEL-26、MeLa3に対して腫瘍増殖抑制効果を示した。マウス白血病L1210、P815、L5178、L4946に対しても延命効果を示し、固型腫瘍ではSarcoma180、Adenocarcinoma755、Lymphosarcoma P1798に対しても腫瘍縮小効果を認めた。L1210のMTX、6-MP、6-TG耐性株、P815の5-FU耐性株に対しても有効であった^15),16),17) 。