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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている。生殖発生毒性試験（カニクイザル）において胎盤移行が認められた¹⁾。なお、臨床用量の40倍の曝露量で実施した生殖発生毒性試験（カニクイザル）において、妊娠、胚胎児又は出生後の発達（生後6カ月まで）に影響は認められなかった¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトの乳汁中への移行及び授乳された乳児への影響は不明である。ヒトIgGは乳汁中へ移行することから、本剤も移行する可能性がある。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な過敏症反応（頻度不明）

   発疹、血管浮腫及びアナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応があらわれることがある。

2. 11.1.2 重篤な便秘（頻度不明）

   重篤な合併症（腸閉塞、糞塊、腹部膨満及びイレウス等）を伴う便秘があらわれることがある。多くの症例では、本剤の初回投与後に発現している。

1. 14.1.1 投与約30分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温に戻してから投与すること。
2. 14.1.2 激しく振とうしないこと。
3. 14.1.3 使用前に異物や変色がないことを目視により確認すること。濁りや異物が認められる場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 本剤は皮下にのみ投与すること。
2. 14.2.2 注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同一部位への反復投与は行わないこと。皮膚が敏感なところ、挫傷、発赤又は硬結している部位への注射は避けること。
3. 14.2.3 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。
4. 14.2.4 投与予定日に投与できなかった場合は、可能な限り速やかに投与を行い、以降はその投与日を起点として4週間に1回の間隔で投与すること。

1. 15.1.1 本剤を4週間に1回投与された反復性片頭痛及び慢性片頭痛患者600例において、抗エレヌマブ抗体の産生が22例（3.7%）に認められた。中和抗体は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にエレヌマブ21mg、70mg又は140mgを単回皮下投与^注）したときの血清中エレヌマブの濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1にそれぞれ示す²⁾。

   

   表1　健康成人にエレヌマブを皮下投与したときのエレヌマブの薬物動態パラメータ

   用量	N	tmax （day）	Cmax （µg/mL）	AUClast （day・µg/mL）
   21mg	6	7.0（3.0–12）	1.43（0.38）	33.6（10.8）
   70mg	6	5.6（4.0–7.0）	6.13（0.56）	178（33）
   140mg	6	4.0（3.0–11）	12.6（3.9）	461（104）a
   AUClast及びCmax：平均値（標準偏差） tmax：中央値（最小値－最大値） a：5例

2. 16.1.2 反復投与

   反復性片頭痛患者及び慢性片頭痛患者にエレヌマブを4週間に1回、70mgを反復皮下投与したときのエレヌマブの血清中トラフ濃度は表2のとおりであった³⁾。

   表2　反復性片頭痛患者及び慢性片頭痛患者にエレヌマブを4週間に1回、70mgを反復皮下投与したときのエレヌマブの血清中トラフ濃度（µg/mL）

   用量		4週間後	8週間後	12週間後	24週間後
   70mg	平均値	4.14	6.11	6.94	8.44
   	標準偏差	1.36	2.08	2.49	3.07
   	例数	129	128	128	127

母集団薬物動態解析⁴⁾において、健康成人にエレヌマブ70mg又は140mgを単回皮下投与^注）したときの絶対バイオアベイラビリティは82%と推定された（外国人データ）。

エレヌマブ140mgを単回静脈内投与^注）したところ、終末相の分布容積の平均値（標準偏差）は3.86（0.77）Lと推定された⁵⁾（外国人データ）。

エレヌマブには二種の消失経路がある。低濃度では主に標的（CGRP-R）との飽和性の結合による経路を介し、高濃度では主にタンパク質の異化作用により消失する⁶⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   母集団薬物動態解析⁴⁾において、軽度（eGFR：50～80mL/min/1.73m²以上）又は中等度（30～50mL/min/1.73m²）の腎機能障害患者と健康成人（eGFR：80mL/min/1.73m²以上）との間で、エレヌマブの薬物動態に差は認められなかった（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者におけるエレヌマブの薬物動態に関する検討は行っていない。モノクローナル抗体であるエレヌマブは主にタンパク質の異化作用により消失することから、肝機能障害はエレヌマブのクリアランスに影響しないと考えられる。

1. 16.7.1 経口避妊薬

   健康成人女性を対象とした非盲検薬物相互作用試験において、エレヌマブ（140mg皮下、単回投与）^注）は、併用した経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びノルゲスチメートを含む）の薬物動態に影響を及ぼさなかった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 スマトリプタン

   健康成人を対象としたランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験で、エレヌマブ（140mg静脈内、単回投与）^注）とスマトリプタン（1時間間隔で6mgを2回皮下投与）を併用したところ、スマトリプタン単独と比較して、安静時の血圧に対する影響は認められなかった⁸⁾（外国人データ）。また、エレヌマブはスマトリプタンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。
   注）本剤の承認用法・用量は70mgを4週間に1回皮下投与である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   ベースラインの月間片頭痛日数（MMD）が4日以上、月間頭痛日数（MHD）が15日未満の成人の反復性片頭痛患者（473例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験⁹⁾において、エレヌマブ28mg、70mg、140mg又はプラセボを4週間に1回6カ月間（24週間）投与した。二重盲検投与期に続き、非盲検投与期としてエレヌマブ70mg又は140mgを4週に1回、最長76週間投与した。
   主要評価項目である投与開始から4、5、6カ月目における平均のMMDのベースラインからの変化量は表1の通りであり、エレヌマブ28mg群、70mg群及び140mg群でプラセボ群との差は統計学的に有意な片頭痛日数の改善が認められた^注）。
   非盲検投与期に70mgのみ投与された患者におけるMMDのベースラインからの変化量を図1に示す。

   表1　国内第Ⅱ相試験の二重盲検投与期におけるMMD（日）のベースラインからの変化量

   	プラセボ （N=136）	エレヌマブ
   		28mg （N=66）	70mg （N=135）	140mg （N=136）
   ベースラインのMMD（日）a	7.67 （2.34）	7.75 （2.08）	7.84 （2.31）	8.18 （2.40）
   4、5、6カ月目における平均MMDのベースラインからの変化量（日）b, c	0.06 （-0.46, 0.58）	-1.19 （-1.91, -0.47）	-2.25 （-2.78, -1.73）	-1.83 （-2.35, -1.31）
   4、5、6カ月目における平均MMDのプラセボ群との差（日）b, c	-	-1.25 （-2.10, -0.41）	-2.31 （-3.00, -1.62）	-1.89 （-2.58, -1.20）
   p値c	-	0.004	＜0.001	＜0.001
   a: 上段：平均　下段：標準偏差 b: 上段：最小二乗平均　下段：95%信頼区間 c: 投与群、予定された来院、片頭痛予防薬の使用状況（あり［使用中］、あり［過去に使用］、使用歴なし）、投与群と予定された来院の交互作用を因子とし、月間片頭痛日数のベースライン値を共変量とした反復測定線形混合効果モデル（共分散構造：一次自己回帰）にて算出した。

   

   6カ月間の二重盲検投与期における副作用の発現割合^注）は、474例中、エレヌマブ28mg群で7.6%（5／66例）、エレヌマブ70mg群で12.6%（17／135例）、エレヌマブ140mg群で9.5%（13／137例）、プラセボ群で4.4%（6／136例）であった。エレヌマブ各投与群で発現割合が1%以上の副作用は、エレヌマブ28mg群で口内炎1.5%（1／66例）、注射部位そう痒感1.5%（1／66例）、上咽頭炎1.5%（1／66例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1.5%（1／66例）、筋肉疲労1.5%（1／66例）、感覚鈍麻1.5%（1／66例）、エレヌマブ70mg群で便秘1.5%（2／135例）、注射部位反応1.5%（2／135例）、白血球数減少1.5%（2／135例）、傾眠2.2%（3／135例）、エレヌマブ140mg群で便秘3.6%（5／137例）、注射部位紅斑1.5%（2／137例）であった。
   非盲検投与期におけるエレヌマブ投与による副作用の発現割合は、8.9%（41／459例）であり、発現割合が1%以上の副作用は、注射部位紅斑2.0%（9／459例）、注射部位反応1.1%（5／459例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   ベースラインのMMDが4日以上、MHDが15日未満の成人の反復性片頭痛患者及びベースラインのMMDが8日以上、MHDが15日以上の成人の慢性片頭痛患者（それぞれ159例及び102例、合計261例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験³⁾において、エレヌマブ70mg又はプラセボを4週間に1回6カ月間（24週間）投与した。
   主要評価項目である投与開始から4、5、6カ月目における平均のMMDのベースラインからの変化量は表2の通りであり、エレヌマブ70mg群のプラセボ群との差は統計学的に有意であった^注）。反復性片頭痛患者及び慢性片頭痛患者での各サブグループの4、5、6カ月目における平均MMDのエレヌマブ70mg群とプラセボ群との差（点推定値）は、-1.0日を下回り（反復性片頭痛患者：-1.67日 95%信頼区間［-2.56, -0.78］、慢性片頭痛患者：-1.57日 95%信頼区間［-3.39, 0.24］）、臨床的に意義のある差が認められた。

   表2　国内第Ⅲ相試験の二重盲検投与期におけるMMD（日）のベースラインからの変化量

   	プラセボ （N=131）	エレヌマブ 70mg （N=130）
   ベースラインのMMD（日）a	11.84 （5.70）	12.40 （5.99）
   4、5、6カ月目における平均MMDの ベースラインからの変化量（日）b, c	-1.98 （-2.72, -1.24）	-3.60 （-4.36, -2.85）
   4、5、6カ月目における平均MMDの プラセボ群との差（日）b, c	-	-1.62 （-2.52, -0.73）
   p値c	-	＜0.001
   a: 上段：平均　下段：標準偏差 b: 上段：最小二乗平均　下段：95%信頼区間 c: 投与群、片頭痛のタイプ（反復性片頭痛／慢性片頭痛）、片頭痛予防薬の使用状況（あり［使用中/過去に使用］、使用歴なし）、予定された来院、投与群と予定された来院の交互作用を因子とし、ベースラインの月間片頭痛日数を共変量とした反復測定線形混合効果モデル（共分散構造：一次自己回帰）にて算出した。

   6カ月間の二重盲検投与期における副作用の発現割合^注）は、261例中、70mg群で7.7%（10／130例）、プラセボ群で3.8%（5／131例）であった。エレヌマブ70mg群で発現割合が1%以上の副作用は、注射部位紅斑1.5%（2／130例）であった。
   
   注）本剤の承認用法・用量は、70mgを4週間に1回皮下投与である。

エレヌマブは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体に直接作用するヒトIgG2モノクローナル抗体である。エレヌマブによる片頭痛発作の発症抑制の作用機序は、エレヌマブが内因性のCGRPのCGRP受容体への結合を防ぐことにより、片頭痛発作の発現に関与するとされるCGRP受容体シグナルの伝達を阻害することである¹⁰⁾。

エレヌマブは、ヒトCGRP受容体への［¹²⁵I］-CGRPの結合に対して競合的に拮抗した（Ki値：0.02nM）。エレヌマブは、細胞を用いた機能解析（ヒトCGRP受容体）において、CGRP刺激によるcAMPの産生を阻害し（IC₅₀：2.3nM）、アドレノメデュリン、カルシトニン、アミリン受容体を含む他のヒトカルシトニンファミリー受容体よりもCGRP受容体に対して5000倍以上高い選択性を示した¹¹⁾。

エレヌマブは、カニクイザルへの単回静脈内投与により、カプサイシンによる皮膚血流量増加を用量依存的に抑制した¹¹⁾。