当ウェブサイトを快適にご覧いただくには、ブラウザのJavaScript設定を有効（オン）にしていただく必要がございます。
最適使用推進ガイドライン対象品目
処方箋医薬品注)
生物由来製品
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症ただし、以下のいずれも満たす場合に限る。・心血管イベントの発現リスクが高い・HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分、又はHMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない
通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として140mgを2週間に1回又は420mgを4週間に1回皮下投与する。
通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として420mgを4週間に1回皮下投与する。効果不十分な場合には420mgを2週間に1回皮下投与できる。なお、LDLアフェレーシスの補助として本剤を使用する場合は、開始用量として420mgを2週間に1回皮下投与することができる。
HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない場合を除き、HMG-CoA還元酵素阻害剤と併用すること。[8.3参照]
これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。HMG-CoA還元酵素阻害剤と併用する場合は、投与しないこと。HMG-CoA還元酵素阻害剤において、動物実験で出生児数の減少、生存・発育に対する影響、胎児の生存率の低下と発育抑制及び胎児の骨格奇形が報告され、ヒトでは胎児の先天性奇形があらわれたとの報告がある。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。HMG-CoA還元酵素阻害剤と併用する場合は、投与しないこと。HMG-CoA還元酵素阻害剤においてラットで乳汁中への移行が確認されている。
0.5%以上
0.5%未満
頻度不明
血液及びリンパ系障害
貧血
心臓障害
心筋虚血、動悸
胃腸障害
下痢、鼓腸、胃粘膜病変、食道静脈瘤
悪心
一般・全身障害及び投与部位の状態
注射部位反応（疼痛、紅斑、内出血、腫脹等）
無力症、倦怠感、末梢腫脹
インフルエンザ様疾患
肝胆道系障害
肝機能異常
傷害、中毒及び処置合併症
肉離れ、腱断裂
臨床検査
CK上昇、頚動脈内膜中膜肥厚度増加
低比重リポ蛋白減少、血小板凝集亢進、尿中蛋白陽性、尿中ビリルビン増加
代謝及び栄養障害
糖尿病
筋骨格系及び結合組織障害
筋肉痛、筋痙縮
関節痛、背部痛、四肢不快感、四肢痛、筋力低下
神経系障害
感覚鈍麻、頭痛
精神障害
不眠症
生殖系及び乳房障害
女性化乳房
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
慢性気管支炎、咳嗽
上咽頭炎、上気道感染
皮膚及び皮下組織障害
発疹、そう痒性皮疹、皮膚炎、皮膚しわ、蕁麻疹
血管浮腫
血管障害
潮紅
感染症及び寄生虫症
インフルエンザ
高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者に対する国内で実施した臨床試験において、抗エボロクマブ抗体の検査を実施し、555例中2例（0.4%）に本剤に対する抗エボロクマブ抗体が認められた。家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者に対する臨床試験99例（日本人7例を含む）において、抗エボロクマブ抗体は認められなかった。中和抗体の産生はいずれの試験においても認められなかった1)。
健康成人にエボロクマブ70mgから420mgを単回皮下投与注）したときの血清中エボロクマブの濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1にそれぞれ示す2)。健康成人に単回皮下投与したときのエボロクマブのCmax及びAUCは、210mgから420mgの間で用量にほぼ比例して増加した。
用量
N
AUClast（day・µg/mL）
Cmax（µg/mL）
tmax（day）
70mg210mg420mg
666
76.3 （58.0）501 （218）1970 （749）
9.53 （6.37）31.9 （11.1）104 （31.4）
3.0 （2.0 – 4.0）6.5 （4.0 – 9.0）6.5 （3.0 – 10）
AUClast及びCmax：平均値 （標準偏差）tmax：中央値（最小値 － 最大値）
健康成人にエボロクマブ420mgを単回静脈内投与注）したとき、定常状態の分布容積[平均値（標準偏差）]は3.3（0.5）L、全身クリアランス[平均値（標準偏差）]は11.6（2.26）mL/hrであった3)（外国人データ）。注）本剤の承認用法・用量は140mgを2週間に1回皮下投与、あるいは420mgを4週間に1回皮下投与である。
高コレステロール血症患者にエボロクマブを2週間に1回140mg、あるいは4週間に1回420mgを反復皮下投与したとき、エボロクマブの薬物動態パラメータは表2のとおりであった4)。また、定常状態におけるエボロクマブの血清中トラフ濃度（Cmin）は初回投与時の約2～3倍であった4)。
用法
AUCweek8-12注）（day・µg/mL）
Cmin（µg/mL）
2週間に1回4週間に1回
140mg420mg
2120
490 （277）1140 （544）
26.3 （12.6）68.8 （27.0）
12.3 （9.84）17.2 （10.9）
平均値 （標準偏差）注）AUCweek8-12：投与8週から12週の血清中濃度－時間曲線下面積
エボロクマブの母集団薬物動態解析で得られた絶対バイオアベイラビリティは、約72%であった5)。
軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）、健康成人各8例にエボロクマブを140mg単回皮下投与したとき、軽度あるいは中等度肝機能障害患者におけるエボロクマブのCmaxは、健康成人と比べてそれぞれ21%あるいは34%低下し、AUCはそれぞれ39%あるいは47%低下したが、LDL-コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった6)（外国人データ）。
エボロクマブの臨床試験で得られた血清中濃度を用いた母集団薬物動態解析により、軽度（クレアチニンクリアランス50～80mL/min）あるいは中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）におけるエボロクマブの薬物動態は、健康成人と比較して大きな違いはなかった5)（外国人データ）。重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）、透析患者、健康成人各6例にエボロクマブを140mg単回皮下投与したとき、重度腎機能障害患者あるいは透析患者におけるエボロクマブのCmaxは、健康成人と比べてそれぞれ35%あるいは63%低下し、AUCはそれぞれ37%あるいは67%低下したが、LDL-コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった7)（外国人データ）。
HMG-CoA還元酵素阻害剤で治療を受けている注1）心血管イベントの発現リスクが高い注2）高コレステロール血症患者404例（家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験8)において、アトルバスタチン5mg又は20mgとの併用にて、エボロクマブ140mgを2週間に1回又はエボロクマブ420mgを4週間に1回、プラセボを2週間に1回又は4週間に1回投与した結果、投与10週後と12週後のベースラインからの平均LDL-コレステロール変化率の差は表1のとおりであった。非盲検長期継続投与試験9),10)において、エボロクマブ140mgを2週間に1回又はエボロクマブ420mgを4週間に1回投与した結果、1年後のベースラインからのLDL-コレステロール変化率（平均値）は-65～-70%で推移した。副作用の発現割合は、エボロクマブ群で1.0%（2/202例）、プラセボ群で4.5%（9/202例）であった。本剤群で発現割合0.5%以上の副作用は、尿中蛋白陽性0.5%（1/202例）、尿中ビリルビン増加0.5%（1/202例）、糖尿病0.5%（1/202例）であった。注1）同一の用法・用量で4週間以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤による治療を受けており、かつLDL-コレステロールが100mg/dL以上の患者注2）心血管イベントの発現リスクに関する主な選択基準は以下のとおりであった。
投与群
2週間に1回投与
4週間に1回投与
プラセボ（n=49）
エボロクマブ140mg（n=50）
プラセボ（n=50）
エボロクマブ420mg（n=50）
LDL-コレステロール（mg/dL）
ベースライン
115.7（75, 187）
121.9（61, 352）
114.0（71, 213）
118.8（71, 279）
10週
111.9（75, 208）
31.1（5, 192）
113.1（65, 216）
28.7（1, 84）
12週
114.1（74, 184）
30.6（10, 147）
117.7（57, 251）
38.6（9, 128）
12週のベースラインからの変化量及びプラセボ群とエボロクマブ群の差
-1.5（-42, 39）
-92.0（-205, -39）
3.9（-28, 59）
-80.3（-151, -46）
-90.8 （-100.9, -80.7） 注）
-83.6 （-92.5, -74.8） 注）
12週のベースラインからの変化率及びプラセボ群とエボロクマブ群の差（%）
-0.28（-33.3, 33.9）
-75.16（-92.8, -38.2）
2.67（-23.0, 37.1）
-67.26（-91.6, -51.1）
-74.85# （-80.22, -69.47） a, 注）
-69.91#（-74.60, -65.23） a, 注）
10週と12週の平均値のベースラインからの変化量及びプラセボ群とエボロクマブ群の差
-2.6（-42, 30）
-91.1（-195, -44）
1.0（-43, 42）
-85.2（-176, -49）
-89.3 （-98.4, -80.2） 注）
-86.3 （-95.1, -77.5） 注）
10週と12週の平均値のベースラインからの変化率及びプラセボ群とエボロクマブ群の差（%）
-1.28（-33.3, 26.1）
-75.28（-88.2, -47.1）
0.80（-34.4, 33.0）
-71.62（-90.1, -50.0）
-73.97# （-78.54, -69.41）a, 注）
-72.89# （-77.22, -68.57） a, 注）
プラセボ（n=52）
エボロクマブ140mg（n=51）
プラセボ（n=51）
エボロクマブ420mg（n=51）
90.9（44, 184）
95.8（52, 175）
90.7（48, 171）
98.0（49, 185）
88.9（45, 187）
25.0（2, 65）
89.0（56, 172）
17.4（0, 43）
91.3（50, 146）
26.8（2, 91）
87.4（56, 202）
29.4（9, 117）
0.0（-38, 57）
-69.1（-149, -27）
-2.8（-38, 33）
-68.6（-172, -18）
-69.6 （-76.5, -62.6） 注）
-65.5 （-73.8, -57.1） 注）
2.77（-27.7, 129.5）
-72.48（-97.1, -32.5）
-1.94（-34.1, 43.8）
-69.05（-93.0, -26.0）
-75.85# （-83.55, -68.15） a, 注）
-66.87# （-72.88, -60.87）a, 注）
-1.2（-31, 47）
-69.3（-149, -18）
-2.4（-36, 24）
-74.6（-169, -35）
-68.7 （-75.3, -62.1） 注）
-72.0 （-79.5, -64.6） 注）
0.96（-26.3, 105.7）
-72.55（-96.4, -31.6）
-1.28（-27.1, 34.8）
-75.62（-92.6, -47.9）
-74.41# （-81.21, -67.61）a, 注）
-74.27# （-78.93, -69.60）a, 注）
a：主要評価項目#: p <0.001 （投与群、層別因子、来院時期、投与群と来院時期の交互作用を固定効果とした反復測定混合効果モデル）注）プラセボ群とエボロクマブ群との差については最小二乗平均値（95%信頼区間）、それ以外の箇所には平均値（最小値, 最大値）を示した。
家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者100例（日本人7例を含む）にエボロクマブ420mgを2週間に1回又は4週間に1回投与（登録時又は登録前8週間以内にアフェレーシスを受けていなかった患者は4週間に1回で投与を開始し、受けていた患者は2週間に1回で投与を開始）した非盲検試験11)の結果、24週に到達した67例（日本人5例を含む）のLDL-コレステロールはベースラインと比較して23.4±28.8%（平均値±標準偏差、以下同様）低下した。副作用の発現割合は、18.0%（18/100例）であり、発現割合2%以上の副作用は、注射部位紅斑4.0%（4/100例）、頚動脈内膜中膜肥厚度増加4.0%（4/100例）、注射部位疼痛2.0%（2/100例）、発疹2.0%（2/100例）、蕁麻疹2.0%（2/100例）であった。
外国人家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者49例にエボロクマブ420mgを4週間に1回投与したプラセボ対照二重盲検比較試験12)の結果、12週時点のベースラインからのLDL-コレステロールの変化率はエボロクマブ群で-26.1±23.2%及びプラセボ群で6.1±18.3%であった。副作用の発現割合は、エボロクマブ群で0.0%（0/33例）、プラセボ群で12.5%（2/16例）であり、本剤群で発現した副作用はなかった。
HMG-CoA還元酵素阻害剤で治療を受けている注3）心血管系疾患患者27564例（日本人429例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験13),14)において、最大耐用量のHMG-CoA還元酵素阻害剤注4）との併用にて、エボロクマブ140mgを2週間に1回若しくはエボロクマブ420mgを4週間に1回、又はプラセボを2週間に1回若しくは4週間に1回26.1カ月間（日本人では25.3カ月間、いずれも中央値）投与した主要評価項目注5）及び重要な副次評価項目注6）の結果は表2、図1のとおりであった。エボロクマブ群では、プラセボ群と比較して主要評価項目である心血管イベント発現リスクが有意に低かった（p < 0.0001、層別ログランク検定）。副作用の発現割合は、27525例（日本人428例を含む）中、エボロクマブ群で9.7%（1341/13769例）、プラセボ群で9.0%（1240/13756例）であった。本剤群で発現割合0.4%以上の副作用は、筋肉痛0.9%（123/13769例）、糖尿病0.5%（66/13769例）、下痢0.4%（56/13769例）、疲労0.4%（53/13769例）であった。注3）2週間以上の安定した脂質低下療法の後にLDL-コレステロールが70mg/dL以上又はnon-HDL-コレステロールが100mg/dL以上の患者注4）アトルバスタチン20mg／日又は同等用量以上：アトルバスタチン20～80mg／日、シンバスタチン40～80mg／日、ロスバスタチン5～40mg／日、ピタバスタチン4mg／日注5）心血管系疾患に起因する死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建又は不安定狭心症による入院のいずれかが最初に発生するまでの時間注6）心血管系疾患に起因する死亡、心筋梗塞又は脳卒中のいずれかが最初に発生するまでの時間
全体集団
日本人集団
プラセボ（N=13780）n （%）
エボロクマブ（N=13784）n （%）
ハザード比#（95%信頼区間）
プラセボ（N=225）n （%）
エボロクマブ（N=204）n （%）
主要評価項目
1563 （11.34）
1344 （9.75）
0.85 （0.79, 0.92）
28 （12.44）
12 （5.88）
0.47 （0.24, 0.92）
重要な副次評価項目
1013 （7.35）
816（5.92）
0.80 （0.73, 0.88）
11 （4.89）
6 （2.94）
0.61 （0.23, 1.65）
主要評価項目の各構成要素
心血管系疾患に起因する死亡
240 （1.74）
251 （1.82）
1.05 （0.88, 1.25）
1 （0.44）
3 （1.47）
3.27 （0.34, 31.42）
致死性、非致死性心筋梗塞
639 （4.64）
468 （3.40）
0.73 （0.65, 0.82）
6 （2.67）
0.57 （0.14, 2.28）
致死性、非致死性脳卒中
262 （1.90）
207 （1.50）
0.79 （0.66, 0.95）
2 （0.98）
0.37 （0.07, 1.83）
冠動脈血行再建
965 （7.00）
759 （5.51）
0.78 （0.71, 0.86）
22 （9.78）
9 （4.41）
0.46 （0.21, 0.99）
不安定狭心症による入院
239 （1.73）
236 （1.71）
0.99 （0.82, 1.18）
3 （1.33）
0.76 （0.13, 4.57）
#:無作為化層別因子（最終スクリーニング時のLDL-コレステロールと地域）によって層別化したCoxモデルに基づく
筋肉関連の副作用のため有効用量のHMG-CoA還元酵素阻害剤が投与できず注7）、LDL-コレステロールをコントロールできない日本人高コレステロール血症患者61例（家族性高コレステロール血症へテロ接合体患者6例を含む）を対象としたエゼチミブ対照二重盲検比較試験15)の二重盲検期において、単独又は有効量以下のHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用下で、エボロクマブ140mgを2週間に1回若しくはエボロクマブ420mgを4週間に1回、又はエゼチミブ10mgを1日1回投与した結果、投与10週後と12週後のベースラインからの平均LDL-コレステロール変化率の差は表3のとおりであった。また、同試験15)の非盲検期において、エボロクマブ140mgを2週間に1回又はエボロクマブ420mgを4週間に1回投与した結果、同試験15)開始1年後のベースラインからのLDL-コレステロール変化率（平均値）は約-60%で推移した。副作用の発現割合は、二重盲検期においては61例中、エボロクマブ群で17.5%（7/40例）、エゼチミブ群で14.3%（3/21例）であった。そのうち2例以上の症例において認められた副作用は、本剤群で注射部位疼痛5.0%（2/40例）であった。また、非盲検期における副作用の発現割合は58例中、12.1%（7/58例）であった。そのうち2例以上の症例において認められた副作用は、肝機能異常3.4%（2/58例）であった。注7）2種類以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤の投与を試み、そのうち1種類以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤で以下に記載した平均1日量又はそれ以下の用量で、耐え難いミオパチー、すなわち筋肉痛（CK値上昇を伴わない筋肉の疼痛、うずき又は筋力低下）、筋炎（CK値上昇を伴う筋肉症状）又は横紋筋融解症（CK値の顕著な上昇を伴う筋肉症状）のため、HMG-CoA還元酵素阻害剤投与継続が困難であった患者
エゼチミブ（n=21）
エボロクマブ注8）（n=40）
181.9（120, 364）
192.8（129, 415）
146.4（78, 390）
78.4（25, 210）
151.0（76, 378）
79.7（34, 239）
12週のベースラインからの変化量及びエゼチミブ群とエボロクマブ群の差
-32.8（-66, 24）
-114.3（-213, 8）
-79.4# （-96.7, -62.0） 注9）
12週のベースラインからの変化率及びエゼチミブ群とエボロクマブ群の差 （%）
-18.95（-36.4, 16.7）
-59.45（-77.8, 5.1）
-40.14# （-48.68, -31.60）a, 注9）
10週と12週の平均値のベースラインからの変化量及びエゼチミブ群とエボロクマブ群の差
-35.1（-69, 20）
-113.9（-209, 4）
-77.6# （-93.9, -61.3） 注9）
10週と12週の平均値のベースラインからの変化率及びエゼチミブ群とエボロクマブ群の差 （%）
-20.26（-35.6, 7.3）
-59.79（-79.3, 2.2）
-39.35# （-47.23, -31.48）a, 注9）
a：主要評価項目#：p <0.001（投与群、層別因子、来院時期、投与群と来院時期の交互作用を固定効果とした反復測定混合効果モデル）注8）エボロクマブを2週間に1回投与した群とエボロクマブを4週間に1回投与した群の合計注9）エゼチミブ群とエボロクマブ群との差については最小二乗平均値（95%信頼区間）、それ以外の箇所には平均値（最小値, 最大値）を示した。
エボロクマブはLDL受容体分解促進タンパク質であるPCSK9に高い親和性を示し16)、PCSK9のLDL受容体への結合を阻害した17)。また、培養ヒト肝細胞系において、PCSK9刺激によって低下したLDL取り込みを増加させた18)（in vitro）。
ハムスターにおいて、エボロクマブは肝臓のLDL受容体タンパク量を上昇させ、非HDL-コレステロールを低下させた19)。サルにおいて、LDL-コレステロールを低下させた20)。
エボロクマブ（遺伝子組換え）Evolocumab（Genetical Recombination）
エボロクマブは、ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型（PCSK9）に対する遺伝子組換えヒトIgG2モノクローナル抗体である。エボロクマブは、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。エボロクマブは、441個のアミノ酸残基からなるH鎖（ɤ2鎖）2本及び215個のアミノ酸残基からなるL鎖（λ鎖）2本で構成される糖タンパク質（分子量：約144,000）である。
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
ペン1本
1) 社内資料：Integrated Immunogenicity Report
2) 社内資料：20110121試験 日本人第I相試験（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.10）
3) 社内資料：20080397試験 海外第I相試験（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.9）
4) 社内資料：20110231試験 日本人第II相試験（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.21）
5) 社内資料：ポピュレーションPK試験報告書（2016年1月22日承認、CTD 2.7.2.3.5.8）
6) 社内資料：20120341試験 肝機能障害患者における薬物動態（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.7）
7) 社内資料：20140213試験 腎機能障害患者における薬物動態（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.8）
8) 社内資料：20120122試験 日本人第III相試験（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.22）
9) 社内資料：20110110試験 国際共同長期投与試験（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.23）
10) 社内資料：20120138試験 国際共同長期投与試験（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.24）
11) 社内資料：20110271試験 家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者を対象とした国際共同長期試験（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.28）
12) 社内資料：20110233試験 家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者を対象とした海外第II/III相試験（2016年1月22日承認、CTD 2.7.6.27）
13) Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. :N Engl J Med. 2017; 376:1713-1722.
14) 社内資料：20110118試験 日本人結果報告書
15) 社内資料：20140234試験 日本人第III相試験（2019年6月18日承認、CTD 2.7.4.2及びCTD 2.7.6.1）
16) 社内資料：R20080178 ヒトPCSK9に対する結合親和性試験（2016年1月22日承認、CTD 2.6.2.2.1.1）
17) 社内資料：R20080177 PCSK9とLDL受容体の結合に対する影響試験（2016年1月22日承認、CTD 2.6.2.2.1.2）
18) 社内資料：R20080176 肝細胞へのLDLの取り込み試験（2016年1月22日承認、CTD 2.6.2.2.1.4）
19) 社内資料：R20080179 ハムスターにおける血清コレステロールと肝臓LDL受容体に対する作用（2016年1月22日承認、CTD 2.6.2.2.2.1）
20) 社内資料：R20090025 カニクイザルの血清脂質に対する作用（2016年1月22日承認、CTD 2.6.2.2.2.2）
アムジェン株式会社 メディカルインフォメーションセンター
〒107-6239 東京都港区赤坂九丁目7番1号
0120-790-549
アステラス製薬株式会社 メディカルインフォメーションセンター
〒103-8411 東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号
フリーダイヤル0120-189-371
アムジェン株式会社
東京都港区赤坂九丁目7番1号
アステラス製薬株式会社
東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号
Copyright © Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, All Rights reserved.
