医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 虚血性心疾患又は脳血管障害のリスクが高い患者

   虚血性心疾患又は脳血管障害のリスクが高い患者への投与は、本剤の骨折抑制のベネフィットと心血管系事象の発現リスクを考慮して判断すること。少なくとも、過去1年以内の虚血性心疾患又は脳血管障害の既往歴のある患者に対して、本剤の投与は避けること。,,,,,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）あるいは透析を受けている患者

   低カルシウム血症が発現しやすい。,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた生殖発生毒性試験において、ヒトの曝露量（ロモソズマブ210mgを1ヵ月に1回投与時のAUC）の約31倍の曝露量となる用量を投与した母動物の胎児に、ヒトには存在しない解剖学的構造である第6頸椎椎弓化骨不全の発現率の増加が認められたが、出生児では認められず、発育遅延と考えられている¹⁾。また、ヒトの曝露量（ロモソズマブ210mgを1ヵ月に1回投与時のAUC）の約31倍の曝露量となる用量を投与した75匹中1匹の母動物の同腹胎児に、外表及び骨格奇形（合指症や多指症を含む）が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ロモソズマブのヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 低カルシウム血症（頻度不明）

   QT延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等を伴う低カルシウム血症があらわれることがある。低カルシウム血症が認められた場合には、カルシウム及びビタミンDの補充に加えて、緊急時には、カルシウムの点滴投与を併用するなど、適切な処置を速やかに行うこと。,,,

2. 11.1.2 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

3. 11.1.3 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折（頻度不明）

1. 14.1.1 投与前30分程度、遮光した状態（外箱に入れた状態）で室温に戻してから投与すること。
2. 14.1.2 激しく振とうしないこと。
3. 14.1.3 内容物を目視により確認し、変色、にごり、浮遊物が認められる場合は使用しないこと。

注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同一部位への反復投与は行わないこと。皮膚が敏感なところ、挫傷、発赤又は硬結している部位への注射は避けること。

1. 15.1.1 海外で実施されたアレンドロン酸ナトリウムを対照とした比較対照試験²⁾（4054例）の二重盲検期（12ヵ月間）において、心血管系事象による死亡、心筋梗塞、及び脳卒中の発現割合はアレンドロン酸ナトリウム群に比較して本剤群で高い傾向が認められた（心血管系事象による死亡：本剤群17例（0.8%）及びアレンドロン酸ナトリウム群12例（0.6%）、心筋梗塞：本剤群16例（0.8%）及びアレンドロン酸ナトリウム群5例（0.2%）、脳卒中：本剤群13例（0.6%）及びアレンドロン酸ナトリウム群7例（0.3%））。一方、国際共同第Ⅲ相プラセボ対照比較試験³⁾（7157例：日本人489例を含む）の二重盲検期（12ヵ月間）では、心血管系事象による死亡、心筋梗塞、及び脳卒中の発現割合はプラセボ群と本剤群で同程度であった（心血管系事象による死亡：本剤群17例（0.5%）及びプラセボ群15例（0.4%）、心筋梗塞：本剤群9例（0.3%）及びプラセボ群8例（0.2%）、脳卒中：本剤群8例（0.2%）及びプラセボ群10例（0.3%））。,,,
2. 15.1.2 本剤210mgを1ヵ月に1回投与された閉経後女性5914例において、抗ロモソズマブ抗体が1072例（18.1%）に、中和抗体が50例（0.8%）に認められた。本剤210mgを1ヵ月に1回投与された男性162例において、抗ロモソズマブ抗体が28例（17.3%）、中和抗体が1例（0.6%）に認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   閉経後健康成人女性にロモソズマブ1、3又は5mg/kg^注）を単回皮下投与したときの血清中ロモソズマブの濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった⁴⁾。
   注）本剤の承認用法・用量は210mgを1ヵ月に1回、12ヵ月皮下投与である。

   

   表1　閉経後健康成人女性にロモソズマブを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   用量	例数	tmax （day）	Cmax （µg/mL）	AUClast （µg・day/mL）	t1/2β （day）	t1/2γ （day）
   1mg/kg	6	5.0 （5.0 – 8.0）	4.06 （1.45）	64.0 （27.0）	NA	5.82 （1.05）
   3mg/kg	6	5.0 （3.0 – 12）	17.1 （4.7）	344 （90）	15.1 （NA）	6.31 （1.14）
   5mg/kg	6	5.0 （5.0 – 7.0）	33.8 （8.1）	804 （320）	16.2 （4.1）	7.19 （1.55）
   tmax：中央値（最小値－最大値） Cmax、AUClast、t1/2β、t1/2γ：平均値（標準偏差） NA：算出していない

2. 16.1.2 反復投与

   閉経後骨粗鬆症患者にロモソズマブ70、140又は210mg^注）を1ヵ月に1回反復皮下投与したときの血清中ロモソズマブ濃度は表2のとおりであった⁵⁾。すべての用量群で、おおむね投与後3ヵ月に定常状態となった。
   注）本剤の承認用法・用量は210mgを1ヵ月に1回、12ヵ月皮下投与である。

   表2　閉経後骨粗鬆症患者にロモソズマブ70、140又は210mgを1ヵ月に1回反復皮下投与したときの血清中ロモソズマブ濃度

   用量	1週後	1ヵ月後	3ヵ月後	6ヵ月後	12ヵ月後
   70mg	7150 （2070） ［63］	815 （567） ［62］	845 （681） ［54］	911 （756） ［54］	884 （772） ［54］
   140mg	16500 （4410） ［63］	3730 （2210） ［61］	3780 （2500） ［58］	4450 （2920） ［61］	4500 （3580） ［62］
   210mg	25600 （6570） ［62］	6060 （2670） ［61］	8090 （5770） ［56］	9040 （6190） ［55］	10400 （6620） ［57］
   上段：血清中濃度（ng/mL）、平均値（標準偏差）、下段：［例数］

国内外の健康被験者、低骨量の被験者及び閉経後骨粗鬆症患者を対象にロモソズマブ210mgを1ヵ月に1回皮下投与したときの血清中ロモソズマブ濃度を用いて実施した母集団薬物動態解析の結果⁶⁾から、バイオアベイラビリティは81%と推定された。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者（eGFR：80mL/min/1.73m²以上）、重度腎機能障害者（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）及び血液透析を必要とする末期腎不全患者（ESRD患者）（eGFR：15mL/min/1.73m²未満）にロモソズマブ210mgを単回皮下投与したときの腎機能正常者に対する重度腎機能障害者及びESRD患者のC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比（腎機能障害者/腎機能正常者）とその90%信頼区間は、重度腎機能障害者では1.31［0.95, 1.82］及び1.42［1.05, 1.93］、ESRD患者では0.90［0.64, 1.26］及び0.99［0.72, 1.35］であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   閉経後骨粗鬆症患者を対象とした国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験^3),8)において、ロモソズマブ群（3589例、うち日本人247例）及びプラセボ群（3591例、うち日本人245例）にそれぞれロモソズマブ210mg又はプラセボを1ヵ月に1回12ヵ月間投与し、その後、両群ともデノスマブ60mgを6ヵ月に1回12ヵ月投与した。血清25（OH）ビタミンD濃度が20ng/mL以上40ng/mL以下の被験者にはロモソズマブ又はプラセボの初回投与1週間以内に50,000IUから60,000IUのビタミンDの投与を行い、また試験期間を通じて全被験者に毎日少なくとも500mgのカルシウム及び600IUのビタミンDを補充した。なお、血清25（OH）ビタミンD濃度が20ng/mL未満の被験者は除外された。,,,,

   1. (1) 骨折抑制効果

      投与12及び24ヵ月時における新規椎体骨折の発生率及び臨床骨折の累積発生率は表1のとおりであり、主要評価項目とされた新規椎体骨折の発生率について、いずれの時点でも有意な骨折発生率の低下が認められた。

      表1　閉経後骨粗鬆症患者を対象とした二重盲検試験の結果（骨折発生率）

      	発生率a		リスク比 又は ハザード比	P値b
      	プラセボ→ デノスマブ	ロモソズマブ→ デノスマブ
      新規椎体骨折 （12ヵ月時）	1.8% ［59/3322］	0.5% ［16/3321］	0.27 （0.16, 0.47）c	< 0.001
      新規椎体骨折 （24ヵ月時）	2.5% ［84/3327］	0.6% ［21/3325］	0.25 （0.16, 0.40）c	< 0.001
      臨床骨折d （12ヵ月時）	2.5% ［90/3591］	1.6% ［58/3589］	0.64 （0.46, 0.89）e	-
      臨床骨折d （24ヵ月時）	4.1% ［147/3591］	2.8% ［99/3589］	0.67 （0.52, 0.87）e	-
      a:上段：発生率（%）　下段： ［発生例数/評価例数］ b:年齢、既存椎体骨折の有無で調整したロジスティック回帰モデルを用いた。 c:リスク比（95%信頼区間）：マンテル－ヘンツェル検定法により年齢、既存椎体骨折の有無で調整し算出した。 d:臨床骨折は、非椎体骨折及び自覚症状のある椎体骨折を含む全ての症候性骨折を含む。 e:ハザード比（95%信頼区間）：年齢、既存椎体骨折の有無で調整したcox比例ハザードモデルを用いた。

   2. (2) 骨密度

      投与12及び24ヵ月時における腰椎（L1-L4）、大腿骨近位部、大腿骨頸部のベースラインからの骨密度変化率は表2のとおりであった。

      表2　閉経後骨粗鬆症患者を対象とした二重盲検試験の結果（骨密度）

      	プラセボ→ デノスマブ	ロモソズマブ→ デノスマブ	プラセボ→ デノスマブ との差
      腰椎
      ベースライン値のTスコアa	-2.71 （1.04） ［3481］	-2.72 （1.04） ［3498］	-
      12ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	0.4 （0.2, 0.5） ［3148］	13.1 （12.8, 13.3） ［3151］	12.7 （12.4, 12.9）
      24ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	5.5 （5.3, 5.7） ［2877］	16.6 （16.3, 16.8） ［2861］	11.1 （10.8, 11.4）
      大腿骨近位部
      ベースライン値のTスコアa	-2.46 （0.47） ［3590］	-2.48 （0.47） ［3589］	-
      12ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	0.3 （0.1, 0.4） ［3210］	6.0 （5.9, 6.2） ［3197］	5.8 （5.6, 6.0）
      24ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	3.2 （3.1, 3.3） ［2918］	8.5 （8.3, 8.7） ［2903］	5.3 （5.1, 5.5）
      大腿骨頸部
      ベースライン値のTスコアa	-2.74 （0.29） ［3590］	-2.76 （0.28） ［3589］	-
      12ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	0.3 （0.1, 0.5） ［3210］	5.5 （5.2, 5.7） ［3197］	5.2 （4.9, 5.4）
      24ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	2.3 （2.1, 2.6） ［2918］	7.3 （7.0, 7.5） ［2903］	4.9 （4.7, 5.2）
      a:上段：平均（標準偏差）下段：［評価例数］ b:上段：最小二乗平均（95%信頼区間）下段：［評価例数］ 投与群、年齢、既存椎体骨折の有無、投与前値、測定機器の機種、投与前値と測定機器の機種の交互作用で調整した共分散分析にて算出した。

   3. (3) 安全性情報

      12ヵ月間の二重盲検期間における副作用の発現割合は、ロモソズマブ群で16.6%（596/3581例）、プラセボ群で13.8%（494/3576例）であった。ロモソズマブ群で発現割合1.0%以上の副作用は、関節痛2.0%（72/3581例）、四肢痛1.6%（56/3581例）、筋肉痛1.3%（45/3581例）、注射部位疼痛1.2％（42/3581例）、注射部位紅斑1.1％（38/3581例）、鼻咽頭炎1.0%（36/3581例）であった。
      24ヵ月間の治験期間における副作用の発現割合は、ロモソズマブ/デノスマブ群で18.2%（653/3581例）、プラセボ/デノスマブ群で15.6%（557/3576例）であった。ロモソズマブ/デノスマブ群で発現割合1.0%以上の副作用は、関節痛2.2%（79/3581例）、四肢痛1.6%（59/3581例）、筋肉痛1.4%（49/3581例）、骨痛1.1％（39/3581例）、注射部位疼痛1.2％（42/3581例）、注射部位紅斑1.1％（40/3581例）、鼻咽頭炎1.1％（39/3581例）であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験

   男性骨粗鬆症患者を対象とした国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験^9),10)において、ロモソズマブ群（163例、うち日本人18例）及びプラセボ群（82例、うち日本人9例）にそれぞれロモソズマブ210mg又はプラセボを1ヵ月に1回12ヵ月間投与した。血清25（OH）ビタミンD濃度が20ng/mL以上40ng/mL以下の被験者にはロモソズマブ又はプラセボの初回投与1週間以内に50,000IUから60,000IUのビタミンDの投与を行い、また試験期間を通じて全被験者に毎日少なくとも500mgのカルシウム及び600IUのビタミンDを補充した。なお、血清25（OH）ビタミンD濃度が20ng/mL未満の被験者は除外された。,,,

   1. (1) 骨密度

      投与12ヵ月時における腰椎（L1-L4）、大腿骨近位部、大腿骨頸部のベースラインからの骨密度変化率は表3のとおりであり、主要評価項目とされたベースラインから投与12ヵ月時までの腰椎骨密度変化率について、プラセボ群に対する有意な増加が認められた。

      表3　骨粗鬆症男性患者を対象とした二重盲検試験の結果（骨密度）

      	プラセボ	ロモソズマブ	プラセボとの差
      腰椎
      ベースライン値のTスコアa	-2.33 （1.41） ［82］	-2.22 （1.19） ［163］	-
      12ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	1.2 （0.2, 2.2） ［79］	12.1 （11.2, 13.0） ［157］	10.9c （9.6, 12.2）
      大腿骨近位部
      ベースライン値のTスコアa	-1.92 （0.65） ［82］	-1.92 （0.59） ［163］	-
      12ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	-0.5 （-1.1, 0.1） ［79］	2.5 （2.1, 2.9） ［158］	3.0 （2.3, 3.7）
      大腿骨頸部
      ベースライン値のTスコアa	-2.30 （0.52） ［82］	-2.34 （0.52） ［163］	-
      12ヵ月時点におけるベースライン値からの変化率 （%）b	-0.2 （-1.0, 0.6） ［79］	2.2 （1.5, 2.9） ［158］	2.4 （1.5, 3.3）
      a:上段：平均（標準偏差）下段：［評価例数］ b:上段：最小二乗平均（95%信頼区間）下段：［評価例数］ 投与群、投与前値、測定機器の機種、投与前値と測定機器の機種の交互作用、投与前のテストステロン値、地域で調整した共分散分析にて算出した。 c:P値<0.0001

   2. (2) 安全性情報

      副作用の発現割合は、ロモソズマブ群で11.7%（19/163例）、プラセボ群で8.6%（7/81例）であった。ロモソズマブ群で2例（1.2%）以上の副作用は、注射部位疼痛2.5％（4/163例）、注射部位紅斑1.8％（3/163例）、頭痛1.2％（2/163例）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験

   閉経後低骨密度患者を対象とした海外第Ⅱ相無作為化プラセボ対照反復投与試験¹¹⁾において、骨吸収マーカーである血清中I型コラーゲン架橋C-テロペプチド濃度は、本剤投与中は投与前より低値で維持されたが、本剤治療終了3ヵ月目、6ヵ月目及び12ヵ月目（最終投与から4ヵ月目、7ヵ月目及び13ヵ月目）にはそれぞれ投与前の1.8倍、1.9倍及び1.6倍（中央値）であった。
   
   24ヵ月^注）時点までの副作用の発現割合は、プラセボ群16.0％（8/50例）、アレンドロネート/ロモソズマブ群23.5％（12/51例）、ロモソズマブ月1回70mg群38.0％（19/50例）、ロモソズマブ月1回140mg群42.9％（21/49例）、ロモソズマブ月1回210mg群15.7％（8/51例）、ロモソズマブ3ヵ月に1回140mg群19.2％（10/52例）、ロモソズマブ3ヵ月に1回210mg群18.9％（10/53例）であった。ロモソズマブ投与群で発現割合5%以上の副作用はロモソズマブ月1回70mg群で注射部位疼痛6.0%（3/50例）、注射部位血腫8.0%（4/50例）、ロモソズマブ月1回140mg群で注射部位疼痛10.2%（5/49例）、注射部位血腫10.2%（5/49例）、疲労6.1%（3/49例）、ロモソズマブ月1回210mg群で注射部位疼痛5.9%（3/51例）、ロモソズマブ3ヵ月に1回140mg群で注射部位疼痛5.8%（3/52例）、頭痛5.8%（3/52例）、ロモソズマブ3ヵ月に1回210mg群で注射部位疼痛7.5%（4/53例）であった。,,,
   注）本剤の承認用法・用量は、通常、成人にはロモソズマブ（遺伝子組換え）として210mgを1ヵ月に1回、12ヵ月皮下投与する。

ロモソズマブはスクレロスチンに結合し、骨芽細胞系細胞での古典的Wntシグナル伝達の抑制を阻害することで、骨形成を促進し、骨吸収を抑制する。

1. 18.2.1 ヒト、カニクイザル及びラットの組換えスクレロスチンに対して結合親和性を示した（Kdはそれぞれ11、23及び3pM）¹²⁾。
2. 18.2.2 組換えヒト低比重リポタンパク受容体関連タンパク（LRP5及びLRP6）に対するヒトスクレロスチンの結合を阻害した¹³⁾。
3. 18.2.3 骨芽細胞系細胞の石灰化試験において、ロモソズマブはスクレロスチンが誘導した骨基質の石灰化抑制作用を濃度依存的に阻害し、ヒト、ラット、カニクイザル及びマウスの種特異的なスクレロスチンすべてに対して中和活性を示した¹⁴⁾。

1. 18.3.1 卵巣摘出ラットにロモソズマブ3、10及び50mg/kgを週1回、52週間皮下投与した結果、すべての用量で大腿骨骨幹部、大腿骨頸部及び腰椎における骨量及び骨強度がそれぞれ用量依存的に増加及び増強した¹⁵⁾ 。
2. 18.3.2 卵巣摘出カニクイザルにロモソズマブ3又は30mg/kgを週1回、26週間及び52週間皮下投与した結果、正常な骨基質の石灰化、海綿骨の微細構造の改善並びに骨量の維持及び骨形状の強化を伴う皮質骨量及び海綿骨量の増加が認められた^16),17)。