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1. 9.1.1 急性リンパ性白血病の活動性中枢神経系病変を有する患者、及びてんかん、痙攣発作等の中枢神経系疾患を有する患者又はその既往歴のある患者

   神経学的事象の症状が悪化する又はあらわれるおそれがある。 ,

2. 9.1.2 **ダウン症候群を有する患者

   痙攣発作の発現リスクが高くなるおそれがある。,

3. 9.1.3 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により感染症が悪化するおそれがある。 ,

4. 9.1.4 治療前に骨髄中の白血病性芽球の割合が50%超又は末梢血中の白血病性芽球数が15,000/µL以上の患者

   副作用の発現を軽減するため、治療前にデキサメタゾンによる治療を行った後、本剤を投与することが望ましい。

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後48時間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。本剤の妊娠中の曝露により胎児のリンパ球数が減少する可能性がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgは母乳中に移行することが知られている。

低出生体重児及び新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般的に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 *神経学的事象（29.3%）

   脳神経障害、脳症、痙攣発作、錯乱状態、失語症等の神経学的事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）を含む）があらわれることがある。異常が認められた場合には、必要に応じて投与中止、中断、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、痙攣発作の発現後、投与再開する場合は、抗痙攣薬の投与を考慮すること。,,

2. 11.1.2 感染症

   サイトメガロウイルス感染（1.1%）、肺炎（1.1%）、敗血症（0.9%）等の感染症（14.1%）があらわれることがある。

3. 11.1.3 **サイトカイン放出症候群

   サイトカイン放出症候群（18.2%）があらわれることがあり、随伴徴候として、発熱、無力症、頭痛、低血圧、悪心、肝酵素上昇、播種性血管内凝固等があらわれることがある。サイトカイン放出症候群の症状が非定型的又は持続的である場合は、血球貪食性リンパ組織球症を考慮すること。また、infusion reaction（63.6%）やアナフィラキシーショック（0.2%）があらわれることがある。

4. 11.1.4 腫瘍崩壊症候群（2.3%）

   異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

5. 11.1.5 骨髄抑制

   好中球減少（15.5%）、血小板減少（12.7%）、貧血（12.3%）、発熱性好中球減少症（12.3%）等があらわれることがある。,

6. 11.1.6 膵炎

   膵炎（1.6%）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等の異常が認められた場合には、投与中止、中断、減量等の適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 注射用水3mLを本剤のバイアルの内壁に沿って無菌的に注入し、振らずに内容物を緩徐に撹拌し、溶解すること（溶解後の容量：3.1mL、最終濃度：12.5µg/mL）。
2. 14.1.2 輸液安定化液を本剤の溶解に用いないこと。輸液安定化液は本剤が輸液バッグや輸液チューブに吸着するのを防ぐものである。
3. 14.1.3 本剤を溶解した溶液に粒子状物質及び溶解中の変色がないか目視確認を行うこと。本剤の溶液は無色～淡黄色の液である。本剤の溶液が濁っている又は沈殿している場合は使用しないこと。
4. 14.1.4 本剤はフタル酸ジ（2-エチルヘキシル）（DEHP）と接触すると粒子を形成する可能性があるため、DEHPを含有する輸液バッグ、輸液ポンプのカセット、及び輸液チューブの使用は避けること。また、インラインフィルターは無菌でパイロジェンフリーかつ低タンパク質結合性のものを用いること。
5. 14.1.5 輸液バッグに生理食塩液を全量として270mLとなるように調製する。
6. 14.1.6 14.1.5の輸液バッグに輸液安定化液5.5mLを無菌的に加え、溶液が泡立たないよう緩徐に撹拌する。輸液安定化液の未使用残液は適切に廃棄すること。
7. 14.1.7 **表1、表2を参考に14.1.1で本剤を溶解したバイアルから必要量を取り出し輸液バッグに無菌的に加え、溶液が泡立たないよう緩徐に撹拌する。未使用残液は適切に廃棄すること。

   表1　注射液の調製法の例示（体重45kg以上の患者）

   生理食塩液			270mL
   輸液安定化液			5.5mL
   用量	投与時間	注入速度	本剤溶解液注入量
   1日9µg	24時間	10mL/時間	0.83mL
   	48時間	5mL/時間	1.7mL
   	72時間	3.3mL/時間	2.5mL
   	96時間	2.5mL/時間	3.3mL
   1日28µg	24時間	10mL/時間	2.6mL
   	48時間	5mL/時間	5.2mL
   	72時間	3.3mL/時間	8mL
   	96時間	2.5mL/時間	10.7mL

   表2　注射液の調製法の例示（体重45kg未満の患者）

   生理食塩液				270mL
   輸液安定化液				5.5mL
   用量	投与時間	注入速度	体表面積 （m2）	本剤溶解液注入量
   1日5µg/m2	24時間	10mL/時間	1.5-1.59	0.7mL
   			1.4-1.49	0.66mL
   			1.3-1.39	0.61mL
   			1.2-1.29	0.56mL
   			1.1-1.19	0.52mL
   			1-1.09	0.47mL
   			0.9-0.99	0.43mL
   			0.8-0.89	0.38mL
   			0.7-0.79	0.33mL
   			0.6-0.69	0.29mL
   			0.5-0.59	0.24mL
   			0.4-0.49	0.2mL
   			0.35-0.39	0.17mL
   			0.3-0.34	0.15mL
   			0.25-0.29	0.12mL
   			0.2-0.24	0.1mL
   	48時間	5mL/時間	1.5-1.59	1.4mL
   			1.4-1.49	1.3mL
   			1.3-1.39	1.2mL
   			1.2-1.29	1.1mL
   			1.1-1.19	1mL
   			1-1.09	0.94mL
   			0.9-0.99	0.85mL
   			0.8-0.89	0.76mL
   			0.7-0.79	0.67mL
   			0.6-0.69	0.57mL
   			0.5-0.59	0.48mL
   			0.4-0.49	0.39mL
   			0.35-0.39	0.34mL
   			0.3-0.34	0.29mL
   			0.25-0.29	0.25mL
   			0.2-0.24	0.2mL
   	72時間	3.3mL/時間	1.5-1.59	2.1mL
   			1.4-1.49	2mL
   			1.3-1.39	1.8mL
   			1.2-1.29	1.7mL
   			1.1-1.19	1.6mL
   			1-1.09	1.4mL
   			0.9-0.99	1.3mL
   			0.8-0.89	1.1mL
   			0.7-0.79	1mL
   			0.6-0.69	0.86mL
   			0.5-0.59	0.72mL
   			0.4-0.49	0.59mL
   			0.35-0.39	0.51mL
   			0.3-0.34	0.45mL
   			0.25-0.29	0.37mL
   			0.2-0.24	0.31mL
   	96時間	2.5mL/時間	1.5-1.59	2.8mL
   			1.4-1.49	2.6mL
   			1.3-1.39	2.4mL
   			1.2-1.29	2.3mL
   			1.1-1.19	2.1mL
   			1-1.09	1.9mL
   			0.9-0.99	1.7mL
   			0.8-0.89	1.5mL
   			0.7-0.79	1.3mL
   			0.6-0.69	1.2mL
   			0.5-0.59	0.97mL
   			0.4-0.49	0.78mL
   			0.35-0.39	0.68mL
   			0.3-0.34	0.59mL
   			0.25-0.29	0.5mL
   			0.2-0.24	0.4mL
   1日15µg/m2	24時間	10mL/時間	1.5-1.59	2.1mL
   			1.4-1.49	2mL
   			1.3-1.39	1.8mL
   			1.2-1.29	1.7mL
   			1.1-1.19	1.6mL
   			1-1.09	1.4mL
   			0.9-0.99	1.3mL
   			0.8-0.89	1.1mL
   			0.7-0.79	1mL
   			0.6-0.69	0.86mL
   			0.5-0.59	0.72mL
   			0.4-0.49	0.59mL
   			0.35-0.39	0.51mL
   			0.3-0.34	0.44mL
   			0.25-0.29	0.37mL
   			0.2-0.24	0.3mL
   	48時間	5mL/時間	1.5-1.59	4.2mL
   			1.4-1.49	3.9mL
   			1.3-1.39	3.7mL
   			1.2-1.29	3.4mL
   			1.1-1.19	3.1mL
   			1-1.09	2.8mL
   			0.9-0.99	2.6mL
   			0.8-0.89	2.3mL
   			0.7-0.79	2mL
   			0.6-0.69	1.7mL
   			0.5-0.59	1.4mL
   			0.4-0.49	1.2mL
   			0.35-0.39	1mL
   			0.3-0.34	0.88mL
   			0.25-0.29	0.75mL
   			0.2-0.24	0.61mL
   	72時間	3.3mL/時間	1.5-1.59	6.3mL
   			1.4-1.49	5.9mL
   			1.3-1.39	5.5mL
   			1.2-1.29	5.1mL
   			1.1-1.19	4.7mL
   			1-1.09	4.2mL
   			0.9-0.99	3.8mL
   			0.8-0.89	3.4mL
   			0.7-0.79	3mL
   			0.6-0.69	2.6mL
   			0.5-0.59	2.2mL
   			0.4-0.49	1.8mL
   			0.35-0.39	1.6mL
   			0.3-0.34	1.3mL
   			0.25-0.29	1.1mL
   			0.2-0.24	0.92mL
   	96時間	2.5mL/時間	1.5-1.59	8.4mL
   			1.4-1.49	7.9mL
   			1.3-1.39	7.3mL
   			1.2-1.29	6.8mL
   			1.1-1.19	6.2mL
   			1-1.09	5.7mL
   			0.9-0.99	5.1mL
   			0.8-0.89	4.6mL
   			0.7-0.79	4mL
   			0.6-0.69	3.4mL
   			0.5-0.59	2.9mL
   			0.4-0.49	2.3mL
   			0.35-0.39	2.1mL
   			0.3-0.34	1.8mL
   			0.25-0.29	1.5mL
   			0.2-0.24	1.2mL

8. 14.1.8 本剤を注射用水で溶解後、すぐに使用しない場合は、溶液を冷蔵保存（2～8℃、遮光）し、凍結させないこと。冷蔵保存する場合は24時間を超えないこと。
9. 14.1.9 輸液バッグ中で調製後、室温では投与時間も含めて4日間を超えないこと。すぐに投与開始しない場合は、溶液を冷蔵保存（2～8℃、遮光）すること。冷蔵保存する場合は10日間を超えないこと。

1. 14.2.1 **過量投与等の原因となるため、輸液バッグ交換時や投与終了時に投与ラインをフラッシュしないこと。
2. 14.2.2 輸液バッグから空気を抜き、無菌のインラインフィルター（0.2µm）を接続した輸液ポンプを用いて、表1、表2に示す注入速度に従い、流速を適切に管理可能な輸液ポンプを用いて持続点滴静注する。調製した溶液のみで輸液チューブをプライミングすること（生理食塩液ではプライミングしないこと）。
3. 14.2.3 マルチルーメン静脈カテーテルを用いる際には、本剤専用のルーメンから投与すること。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 16.1.1 反復投与
   1. (1) 成人（18歳以上）
      再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブ1日9µgを7日間、その後1日28µgを21日間持続点滴静注し、14日間休薬（1サイクル目）した後、2サイクル目以降は1日28µgを28日間持続点滴静注したとき^注1）の血清中ブリナツモマブの濃度時間推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す。¹⁾
      注1）本剤の承認用法・用量は、45kg以上の患者には1日9µgを7日間、その後1日28µgを21日間持続点滴静注する。45kg未満の患者には1日5µg/m²（体表面積）を7日間、その後1日15µg/m²（体表面積）を21日間持続点滴静注する。

      

      表1　成人（18歳以上）の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを固定用量にて持続点滴静注したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

      投与量	サイクル	n	Css注1） （pg/mL）	t1/2 （h）	CL （L/h）	Vz （L）
      1日9µg	1	23	191±90.8	－	2.44±1.19	－
      1日28µg	1	25	948±488	2.38±1.36注2）	1.62±0.925	6.02±6.09注2）
      	2	21	1,150±575	－	1.34±0.915	－
      注1）：定常状態における血清中濃度（投与開始から24時間以降又はt1/2の約5倍以上の時間が経過した後の血清中濃度に基づき算出）、注2）：n＝24、－：算出せず

   2. (2) 小児（18歳未満）
      再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブ1日5µg/m²（体表面積）を7日間、その後1日15µg/m²（体表面積）を21日間持続点滴静注し、14日間休薬（1サイクル目）した後、2サイクル目以降は1日15µg/m²（体表面積）を28日間持続点滴静注したとき^注4）の血清中ブリナツモマブの濃度時間推移を図2に、薬物動態パラメータを表2に示す。¹⁾

      

      表2　小児（18歳未満）の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを体表面積補正用量にて持続点滴静注したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

      投与量	サイクル	n	Css注1） （pg/mL）	t1/2 （h）	CL （L/h/m2）	Vz （L/m2）
      1日5µg/m2	1	7	113±65.0	－	2.29±1.02	－
      1日15µg/m2	1	7	361±137	1.92±1.12注2）	2.02±1.02	5.05±3.35注2）
      	2	6	427±66.0	－	1.49±0.218	－
      注1）：定常状態における血清中濃度（投与開始から24時間以降又はt1/2の約5倍以上の時間が経過した後の血清中濃度に基づき算出）、注2）：n＝5、－：算出せず

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   成人及び小児の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者並びに成人の非ホジキンリンパ腫患者（正常腎機能患者［（クレアチニンクリアランス〈CrCL〉90mL/min以上］：531例、軽度腎機能障害患者［CrCL 60～89mL/min］：143例、中等度腎機能障害患者［CrCL 30～59mL/min］：47例）^注2）にブリナツモマブを持続点滴静注したときのCLの平均値の差は、中等度腎機能障害患者と正常腎機能患者との間で2倍未満であった。CLの個体間変動は大きく（CV%：最大値93.5%）、軽度及び中等度腎機能障害患者におけるCLは正常腎機能患者の範囲内であった。²⁾（外国人データを含む）
   注2）本剤の承認用法・用量とは異なる用法・用量で投与された臨床試験のデータも含む。

1. 17.1.1 国内第Ⅰb/Ⅱ相試験（20130265試験）
   • 再発又は難治性^注1）のB細胞性急性リンパ性白血病患者35例（第Ib相パート14例（成人（18歳以上）^注2）5例、小児（18歳未満）^注3）9例）、第Ⅱ相パート：成人（18歳以上）^注2）21例）に、本剤を投与した^注4）。第Ⅱ相パートにおいて、最初の2サイクル以内にCR又はCRh^＊注5）が得られた患者の割合は38.1%（8/21例（CR 5例、CRh^＊3例）、95%信頼区間：18.1%～61.6%）であった。また、第Ib相パートの小児の患者において、寛解^注6）が得られた患者の割合は55.6%（5/9例、95%信頼区間：21.2%～86.3%）であった³⁾。
     成人においては、本剤を投与された26例中26例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群12例（46.2%）、発熱12例（46.2%）、好中球減少10例（38.5%）、血小板減少9例（34.6%）等であった。小児においては、本剤を投与された9例中8例（88.9%）に副作用が認められた。主な副作用は、肝酵素上昇6例（66.7%）、発熱6例（66.7%）、サイトカイン放出症候群5例（55.6%）、腹痛4例（44.4%）等であった。
     注1）以下のいずれかに該当する患者：
     • 成人
       - 一次治療後に再発又は難治性と判断され、初回寛解期間が12カ月以下の患者
       - 初回救援療法後に再発又は難治性と判断された患者
       - 同種造血幹細胞移植実施後12カ月以内に再発又は難治性と判断された患者
       小児
       - 2回目以降の骨髄再発である患者
       - 同種造血幹細胞移植実施後に骨髄再発した患者
       - 他の治療に難治性と判断された患者
       • 初回再発患者：十分な治療強度を有する標準再寛解導入化学療法で寛解に達しなかった患者
       • 初回寛解に達しなかった患者：十分な治療強度を有する標準寛解導入化学療法で寛解に達しなかった患者
   • 注2）フィラデルフィア染色体陰性の患者。
     注3）フィラデルフィア染色体の有無を問わない。
     注4）28日間の持続点滴静注と14日間の休薬を1サイクルとし、①18歳以上の患者又は②18歳未満の患者に対し、1サイクル目の最初の7日間は1日①9µg又は②5µg/m²（体表面積）、以降は①28µg又は②15µg/m²（体表面積）を持続静脈内投与し、最大5サイクルまで投与した。
     注5）骨髄芽球率が5%以下かつ末梢循環血中に白血病細胞が認められない状態で、造血の回復について、末梢血の血小板数100,000/µL超かつ好中球絶対数1,000/µL超（CR）又は末梢血の血小板数50,000/µL超かつ好中球絶対数500/µL超（CRh^＊）の場合。
     注6）骨髄芽球率が5%以下かつ末梢循環血中に白血病細胞が認められない状態で、造血の回復（末梢血の血小板数及び好中球絶対数）は問わない。
2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（00103311試験）
   • 成人（18歳以上）の再発又は難治性^注7）のフィラデルフィア染色体陰性B細胞性急性リンパ性白血病患者405例（標準化学療法群：134例、本剤群：271例）に対して、標準化学療法^注8）と本剤^注9）を比較した。主要評価項目である全生存期間の結果（中央値（95%信頼区間））は、標準化学療法群で4.0カ月（2.9～5.3カ月）、本剤群で7.7カ月（5.6～9.6カ月）であり、標準化学療法群に対して本剤群で有意な延長を示した（ハザード比0.71（95%信頼区間：0.55～0.93）、P=0.012（層別ログランク検定））^4),5)。
     本剤を投与された267例中214例に（80.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、発熱104例（39.0%）、好中球減少39例（14.6%）、サイトカイン放出症候群36例（13.5%）、発熱性好中球減少症29例（10.9%）、頭痛27例（10.1%）、肝酵素上昇27例（10.1%）、血小板減少27例（10.1%）等であった。

     

     注7）以下のいずれかに該当する患者：

     • - 初回寛解導入療法又は救援療法に難治性と判断された患者
       - 初回寛解期間12カ月以内に再発し、未治療であった患者
       - 2回以上再発し、未治療であった患者
       - 同種造血幹細胞移植実施後に再発した患者
   • 注8）下記のレジメンのうちいずれかを施行した：FLAG（フルダラビン、シタラビン（Ara-C）及び顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）製剤の併用投与）を含む化学療法、大量Ara-C療法を含む化学療法、大量メトトレキサート療法を含む化学療法、クロファラビン単独投与又はクロファラビンを含む化学療法
     注9）寛解導入療法期及び地固め療法期は28日間の持続点滴静注と14日間の休薬を1サイクルとし、維持療法期は28日間の持続点滴静注と56日間の休薬を1サイクルとした。寛解導入療法期の1サイクル目の最初の7日間は1日9µg、以降は28µgを持続静脈内投与し、寛解導入療法期として2サイクル、地固め療法期として最大3サイクル、維持療法期として最大12カ月間まで投与した。
3. 17.1.3 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（MT103-205試験）
   • 小児（18歳未満）の再発又は難治性^注10）のB細胞性急性リンパ性白血病患者^注3）93例に本剤を投与した。第Ⅱ相パートで本剤を投与^注4）された44例における、最初の2サイクル以内に寛解^注11）が得られた患者の割合は31.8%（14/44例、95%信頼区間：18.6%～47.6%）であった^6),7)。
     本剤を投与された93例中80例（86.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、発熱61例（65.6%）、貧血18例（19.4%）、サイトカイン放出症候群15例（16.1%）、肝酵素上昇15例（16.1%）、血小板減少15例（16.1%）、白血球減少14例（15.1%）、好中球減少14例（15.1%）、頭痛11例（11.8%）等であった。
     注10）以下のいずれかに該当する患者：
     • - 2回目以降の骨髄再発である患者
       - 同種造血幹細胞移植実施後に骨髄再発した患者
       - 他の治療に難治性と判断された患者
       • 初回再発患者：4週間以上にわたる十分な治療強度を有する標準再寛解導入化学療法で寛解に達しなかった患者
       • 初回寛解に達しなかった患者：十分な治療強度を有する標準寛解導入化学療法で寛解に達しなかった患者
   • 注11）骨髄芽球率が5%未満かつ末梢循環血中に白血病細胞が認められない状態で、造血の回復（末梢血の血小板数及び好中球絶対数）は問わない。
4. 17.1.4 海外第Ⅱ相試験（20120216試験）
   • 成人（18歳以上）の再発又は難治性^注12）のフィラデルフィア染色体陽性B細胞性急性リンパ性白血病患者45例に本剤を投与した^注4）。最初の2サイクル以内にCR又はCRh^＊注5）が得られた患者の割合は35.6%（16/45例（CR 14例、CRh^＊2例）、95%信頼区間：21.9%～51.2%）であった^8),9)。
     本剤を投与された45例中41例（91.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、発熱21例（46.7%）、発熱性好中球減少症11例（24.4%）、貧血6例（13.3%）、頭痛5例（11.1%）、肝酵素上昇5例（11.1%）等であった。
     注12）以下のいずれかに該当する患者：
     • - 第2世代以降のチロシンキナーゼ阻害剤（ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ）1剤以上による治療後に再発又は難治性と判断された患者
       - 第2世代以降のチロシンキナーゼ阻害剤（ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ）に忍容性がなく、かつ、イマチニブメシル酸塩に忍容性がない又は難治性と判断された患者

ブリナツモマブは、CD3及びCD19に対する2種のマウスモノクローナル抗体の可変領域を、リンカーを介して結合させた遺伝子組換えタンパクである。ブリナツモマブは、T細胞の細胞膜上に発現するCD3とB細胞性腫瘍の細胞膜上に発現するCD19に結合し、架橋することによりT細胞を活性化し、CD19陽性の腫瘍細胞を傷害すると考えられる。

ブリナツモマブは、ヒト末梢血単核球（PBMC）の存在下において、ヒトB細胞性急性リンパ性白血病由来NALM-6、KOPN-8、SEM細胞株等に対して増殖抑制作用を示した。^10),11) （in vitro試験）
ブリナツモマブは、NALM-6及びSEM細胞株をヒトPBMCとともに皮下移植した非肥満型糖尿病/重度複合型免疫不全（NOD/SCID）マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ブリナツモマブは、NALM-6細胞株をヒトPBMCとともに静脈内移植したNOD/SCIDマウスにおいて、生存期間の延長を示した。^12),13)