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重度の腎機能障害患者は臨床試験では除外されている。

中等度及び重度の肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギにおいて、本剤の臨床推奨用量における曝露量未満で着床後胚損失率及び総吸収胚数の高値、生存胎児数の低値、全胚・胎児死亡並びに流産、臨床推奨用量における曝露量の3.2倍で骨格変異（胸骨の非対称、変形、化骨中心分離）が認められ、これらの所見は母動物の体重及び摂餌量の低値を伴うものであった。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて、高用量（30mg/kg）投与時に4例中1例で乳汁中に本薬がわずかに検出されたが、母動物における血漿中濃度の1/10未満であった。ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（0.9%）

2. 11.1.2 肝機能障害（13.5%）

   ALT増加、AST増加、γ-GTP増加等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 腎機能障害（13.5%）

   慢性腎臓病、血中クレアチニン増加、糸球体濾過率減少等があらわれることがある。

1. 14.1.1 外観に異常を認めた場合や、溶液に変色や不溶性微粒子が認められた場合は、使用しないこと。なお、本剤は、無色～黄色澄明である。
2. 14.1.2 患者の体重に基づき、投与液量を算出すること。また、投与に必要な液量を正確に吸引できるよう、適切な小容量注射器を選択すること。
3. 14.1.3 本剤は、1回限りの使用とし、使用後の残液は使用しないこと。
4. 14.1.4 他剤とは混注しないこと。

1. 14.2.1 投与部位は、腹部、上腕部又は大腿部とすること。同一部位への繰り返し投与は避け、投与毎に投与部位を変えること。
2. 14.2.2 注射部位1カ所あたりの最大投与液量は1.5 mLとすること。

*ラットに本薬25、50又は100 mg/kgを1ヵ月に1回皮下投与したがん原性試験において、100 mg/kg投与群の雄ラットで良性肝細胞腺腫の発生頻度の増加が認められた。雄ラットに本薬100 mg/kgを投与した際の曝露量（AUC）は、ヒトに臨床推奨用量を投与した場合の約42倍であった¹⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   外国人慢性高排出者^注2) に本薬0.35、1.0又は2.5mg/kgを単回皮下投与したときの本薬及びアンチセンス鎖の3'末端から1個のヌクレオチドが欠落した代謝物AS(N-1)3'の血漿中濃度時間推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。本薬2.5mg/kg投与時のt_1/2は10.4±2.62時間、見かけの全身クリアランスは36.7±10.3L/h、見かけの分布容積は524±69.2L（いずれも平均値±標準偏差）であった²⁾ 。

   

   本薬単回投与時の本薬及び代謝物AS(N-1)3'の薬物動態パラメータ

   測定対象	用量 （mg/kg）	例数	Cmax （ng/mL）	AUClast （ng・h/mL）	tmax （h）
   本薬	0.35	3	52.1（20.5）	293（32.5）	1.0［0.3, 6.0］
   	1.0	3	124（4.6）	1180（55.1）	4.0［2.0, 6.0］
   	2.5	3	356（16.6）	4620（15.6）	2.1［2.0, 4.0］
   AS(N-1)3'	0.35	3	18.3（31.8）	97.1（76.8）	4.0［4.0, 8.0］
   	1.0	3	51.2（10.0）	439（45.4）	4.0［4.0, 4.0］
   	2.5	3	154（20.0）	2270（21.9）	4.0［2.0, 4.0］
   Cmax及びAUClastは平均値±標準偏差、tmaxは中央値［最小値, 最大値］ 本薬の承認用量は2.5mg/kgである。

   注2) 急性肝性ポルフィリン症に関連する遺伝子変異を有するが、活動性の内臓神経発作は認められない被験者で、健康成人と比べてALA及びPBG高値を示す。

2. 16.1.2 反復投与

   外国人急性間欠性ポルフィリン症患者3例に本薬2.5mg/kgを1ヵ月に1回、4回皮下投与したとき、初回投与時及び4回目投与時における本薬のC_max（平均値）はそれぞれ279及び321ng/mL、AUC_last（平均値）はそれぞれ3030及び4130ng・h/mL、代謝物AS(N-1)3'のC_max（平均値）はそれぞれ132及び123ng/mL、AUC_last（平均値）はそれぞれ1880及び1930ng・h/mLであり、本薬及び代謝物AS(N-1)3'のいずれも蓄積性は認められなかった³⁾ 。

本薬のヒト血漿タンパク結合率は、本薬濃度の増加に伴い減少した（本薬1μg/mLで91.8%、本薬50μg/mLで21.1%）（in vitro）。本薬2.5mg/kgを投与したとき、ヒト血漿タンパク結合率は90%超であると考えられた⁴⁾ 。
急性肝性ポルフィリン症患者等125例から得られた血漿中本薬及び代謝物AS(N-1)3'濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、本薬及び代謝物AS(N-1)3'の見かけの中心コンパートメントにおける分布容積（V_d/F）は、いずれも10.4Lと推定された⁵⁾ 。

本薬は、エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼによる加水分解を介して代謝される⁶⁾ 。
本薬は各種チトクロームP450（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4/5）を阻害しなかった。また、本薬は各種チトクロームP450（CYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4）を誘導しなかった⁷⁾ （in vitro）。一方で、本剤は肝臓でのヘム生合成経路に対して薬理作用を有することから、肝臓のチトクロームP450の活性を抑制する可能性がある。

外国人急性間欠性ポルフィリン症患者3例に本薬2.5mg/kgを1ヵ月に1回、4回皮下投与したとき、初回投与時及び4回目投与時の投与量に対する投与後24時間までの尿中排泄率（平均値）は、本薬でそれぞれ13.5%及び9.63%、代謝物AS(N-1)3'でそれぞれ7.20%及び5.80%であった³⁾ 。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   *本剤2.5mg/kgを皮下投与したとき、投与後2時間の血漿中本薬及び代謝物AS(N-1)3'濃度（初回投与時及び投与5ヵ月時）、並びにベースラインからの尿中ALA値及びPBG値の低下率（投与6ヵ月時）は、軽度肝機能障害患者（ベースライン時の総ビリルビン又はASTが基準値上限超の患者、6例）では肝機能が正常な患者（42例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった⁸⁾ 。

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   *本剤2.5mg/kgを皮下投与したとき、投与後2時間の血漿中本薬及び代謝物AS(N-1)3'濃度（初回投与時及び投与6ヵ月時）、並びにベースラインからの尿中ALA値及びPBG値の低下率（投与6ヵ月時）は、軽度腎機能障害患者（ベースライン時のeGFR（mL/min/1.73m²、以下同様）が60以上90未満、26例）、中等度腎機能障害患者（ベースライン時のeGFRが30以上60未満、11例）及び重度腎機能障害患者^注3) （eGFRが15以上30未満、3例）では、腎機能が正常な患者（11例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった⁹⁾ 。

   注3) 腎機能障害の程度がベースライン時は中等度であったが、投与6ヵ月時では重度であった患者。

1. 16.7.1 CYP基質

   外国人慢性高排出者^注2) 10例に本剤2.5mg/kgと各CYP分子種の基質となるカクテルを併用投与したときの各CYP基質の薬物動態に及ぼす影響は、以下のとおりであった¹⁰⁾ 。,

   併用薬	幾何最小二乗平均値の比［90%信頼区間］ （本剤併用投与時/基質となる薬剤単独投与時）
   	Cmax	AUClast
   カフェイン （CYP1A2の基質）	1.28［1.09, 1.51］	2.07［1.65, 2.60］
   ロサルタン （CYP2C9の基質）	0.97［0.765, 1.23］	1.09［0.964, 1.24］
   オメプラゾール （CYP2C19の基質）	1.13［0.969, 1.31］	1.57［1.39, 1.78］
   デキストロメトルファン （CYP2D6の基質）	2.00［1.59, 2.51］	2.27［1.88, 2.74］
   ミダゾラム （CYP3A4の基質）	1.20［1.01, 1.42］	1.39［1.17, 1.64］
   併用投与時の解析対象は9例

外国人急性間欠性ポルフィリン症患者7例にプラセボ又は本薬2.5mg/kgを1ヵ月に1回、4回皮下投与したとき、ベースラインからの尿中ALA値及びPBG値の低下率（平均値）は、プラセボ群（4例）では大きな変動は認められず、本薬群（3例）の投与1週時で83.8%及び75.7%、投与2週時で82.4%及び82.8%、投与1ヵ月時で90.8%及び90.7%であり、その後も維持された［ベースライン時の尿中ALA値及びPBG値は、プラセボ群で16.6（7.51-33.8）及び46.2（30.7-51.8）nmol/mol Cr、本薬群で19.4（11.2-50.4）及び57.8（42.2-64.7）nmol/mol Cr：中央値（範囲）］³⁾ 。

1. 17.1.1 国際共同第III相臨床試験

   急性肝性ポルフィリン症患者94例を対象としてプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した［プラセボ群46例（急性間欠性ポルフィリン症患者43例（うち日本人2例）、多様性ポルフィリン症患者1例（日本人）、遺伝子変異未同定の患者2例）、本剤群48例（急性間欠性ポルフィリン症患者46例、遺伝性コプロポルフィリン症患者1例、多様性ポルフィリン症患者1例）］。二重盲検期間では、プラセボ又は本剤2.5mg/kgを1ヵ月に1回、6ヵ月間皮下投与とされた。その後の継続投与期間では、本剤1.25mg/kg又は2.5mg/kgを1ヵ月に1回、皮下投与とされた。
   主要評価項目である二重盲検期間における急性間欠性ポルフィリン症患者集団でのポルフィリン症複合発作（入院、緊急受診又は自宅でのヘミン静脈内投与を要した発作と定義）の年換算発作回数は以下のとおりであり、本剤群はプラセボ群に対して有意に低値を示した。

   二重盲検期間における急性間欠性ポルフィリン症患者集団での複合発作の年換算発作回数

   投与群	年換算複合発作回数	プラセボ群との比a） ［95%信頼区間］	P値a）
   プラセボ群（43例）	12.5［9.4, 16.8］	0.26 ［0.16, 0.41］	<0.0001
   本剤群（46例）	3.2［2.3, 4.6］
   平均値［95%信頼区間］ a）負の二項回帰モデル。有意水準両側5%。

   また、継続投与期間も含めた各評価項目の結果は、以下のとおりであった。

   二重盲検期間＋継続投与期間における全患者集団での複合発作の年換算発作回数

   年換算複合発作回数	プラセボ/本剤群 （46例）	本剤/本剤群 （48例）
   二重盲検期間	14.0±2.0（46例）	4.1±0.9（48例）
   データカットオフ時a）	2.5±0.5（45例）	2.6±0.6（48例）
   平均値±標準誤差 a）継続投与期において本剤の投与が継続されているすべての被験者が投与18ヵ月時の来院を完了した時点。プラセボ/本剤群では本剤投与時のデータのみを用いて算出された。

   副作用の発現割合は、二重盲検期間ではプラセボ群45.7%（21/46例）、本剤群66.7%（32/48例）であり、本剤群で認められた主な副作用は、悪心（11例、22.9%）、注射部位反応（8例、16.7%）、頭痛（5例、10.4%）であった。データカットオフ時（本剤の平均曝露期間（平均値±標準偏差）：16.0±4.6ヵ月）ではプラセボ/本剤群69.6%（32/46例）、本剤/本剤群75.0%（36/48例）であり、本剤投与時に認められた主な副作用は、注射部位反応（26例、27.7%）、悪心（22例、23.4%）、疲労（14例、14.9%）、頭痛（12例、12.8%）であった¹¹⁾ 。

ギボシランは二本鎖の低分子干渉リボ核酸（siRNA）であり、RNA干渉により肝細胞内でアミノレブリン酸合成酵素1（ALAS1）mRNAの分解を促進し、肝臓におけるALAS1 mRNA濃度を減少させる¹²⁾ 。これにより、急性肝性ポルフィリン症の発作などの疾患症状を引き起こす要因となるALA及びPBGの血中濃度を抑制する¹³⁾ 。

急性間欠性ポルフィリン症モデルマウスやPBGDノックダウンラットに本薬を皮下投与した結果、血清中ALA及びPBG濃度が減少した。サルに本薬を皮下投与した結果、肝臓、血清及び尿におけるALAS1 mRNA濃度が低下した¹³⁾ 。