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1. 9.1.1 感染症のある患者

   感染症を合併している場合は、感染症の治療を優先すること。感染症が増悪するおそれがある。,

2. 9.1.2 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。

エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）の血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。IgG抗体は胎盤通過性があることが知られている。本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、母体から移行するIgG抗体が減少し、感染のリスクが高まる可能性がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 感染症（4.8%）

   ,,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

1. 14.1.1 バイアル中が帯黄色の澄明又は僅かに乳濁した液であることを目視により確認すること。異物が認められる場合は使用しないこと。バイアルは振盪しないこと。

1. 14.2.1 注射部位は腹部又は大腿部とし、同一箇所へ繰り返し投与することは避けること。皮膚に異常のある部位（発赤、傷、硬結、瘢痕等）は避けること。
2. 14.2.2 本剤5.6mLを通常、30～90秒かけて投与すること。
3. 14.2.3 他の薬剤と混合しないこと。
4. 14.2.4 本剤は1回で全量使用する製剤であり、再使用しないこと。

• 〈全身型重症筋無力症〉
  1. 15.1.1 国際共同第III相試験（ARGX-113-2001）において、本剤が投与され抗体が測定された55例のうち、エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体が19例（34.5%）、中和抗体が2例（3.6%）に認められた。ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体は3例（5.5%）に認められ、中和抗体は検出されなかった¹⁾ 。
• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉
  1. 15.1.2 *国際共同第II相試験（ARGX-113-1802）において、本剤が投与され抗体が測定された患者のうち、エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体が317例中22例（6.9%）、中和抗体が1例（0.3%）に認められた。ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体は316例中87例（27.5%）に認められ、中和抗体は検出されなかった²⁾ 。

• 〈健康被験者〉

  外国人健康被験者54例に本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,006.5mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として12,200単位）又はエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kgを1週間間隔で計4回皮下又は静脈内投与するサイクルを1回行った。4回目の投与後の薬物動態パラメータを下表に、血清中濃度推移を下図に示す³⁾ （外国人データ）。

  パラメータ	本剤群		点滴静注製剤群
  	N	平均（SD）	N	平均（SD）
  Ctrough（μg/mL）	25	19.3（5.56）	26	16.2（6.74）
  Cmax（μg/mL）	25	50.1（21.2）	26	226（66.1）
  tmax（h）	25	48.00（8.00-96.02）	26	1.01（1.00-4.00）
  AUC0-168h（μg・h/mL）	25	5841（1506）	26	6918（1388）
  t1/2（h）	24	80.7（14.3）	26	112（134）
  CL（/F）（L/h）	25	0.182（0.0434）	26	0.115（0.0250）
  Vz（/F）（L）	24	20.9（5.67）	26	18.6（25.6）
  SD：標準偏差 tmaxは中央値（最小値-最大値）を示す。

  

• 〈全身型重症筋無力症〉

  全身型重症筋無力症患者55例（日本人患者を4例含む）に本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位）を1週間間隔で計4回皮下投与するサイクルを1回行ったとき、外国人及び日本人患者の初回及び4回目投与時の薬物動態パラメータを下表に示す⁴⁾ 。

  パラメータ	集団	1回目		4回目
  		N	平均（SD）	N	平均（SD）
  Ctrough （μg/mL）	日本人	3	19.6（8.47）	4	22.9（9.18）
  	外国人	40	18.2（8.13）	45	21.9（8.13）
  SD：標準偏差

• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉

  *慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者に本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位^注1) ）を週1回皮下投与したとき、外国人及び日本人患者の初回及び4回目投与時のC_troughを下表に示す⁵⁾ 。

  パラメータ	集団	1回目		4回目
  		N	平均（SD）	N	平均（SD）
  Ctrough （μg/mL）	日本人	24	16.1（6.57）	22	19.6（9.30）
  	外国人	274	14.8（6.95）	228	18.8（10.0）
  SD：標準偏差

エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）点滴静注投与時の分布容積は15～20Lであった⁶⁾ （外国人データ）。

エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）は、一般的なタンパク異化経路によってアミノ酸に分解されると推定される。

健康成人にエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg単回投与後の尿中排泄率は投与量の0.1%未満であった⁶⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害

   *腎機能障害患者を対象とした薬物動態試験は実施していないが、母集団薬物動態解析の結果から、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位）を1週間間隔で皮下投与したとき、軽度腎機能障害患者（eGFR：60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満）は、腎機能正常患者（eGFR：90mL/min/1.73m²以上）と比較して、AUCが11～21%高くなると推定された。なお、中等度（eGFR：30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）及び重度（eGFR：30mL/min/1.73m²未満）の腎機能障害患者における有効性及び安全性を評価する十分な臨床試験データはない^7),8) 。

1. 16.8.1 薬力学
   • 〈全身型重症筋無力症〉

     国際共同第III相試験（ARGX-113-2001）において、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位）又はエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kgを1週間間隔で計4回投与したときの総IgG濃度の推移は、以下のとおりであった⁹⁾ 。

     

     国際共同第III相試験（ARGX-113-2001）における本剤投与後の総IgG濃度の最低値の分布は、中央値［25パーセンタイル値, 75パーセンタイル値］は2.38［1.87, 3.20］、［最小値, 最大値］は［1.04, 8.01］g/Lであった¹⁰⁾ 。
     なお、点滴静注製剤の臨床試験では投与によるIgG以外の免疫グロブリン濃度（IgA、IgD、IgE及びIgM）への影響はなく、アルブミン濃度の減少は認められなかった¹¹⁾ 。

   • 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉

     *国際共同第II相試験（ARGX-113-1802）において、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位^注1) ）又はプラセボを週1回皮下投与したときの総IgG濃度の推移は、非盲検期及び二重盲検治療中止期でそれぞれ以下のとおりであった¹²⁾ 。

     

     

• 〈全身型重症筋無力症〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相試験（ARGX-113-2001）¹⁰⁾

     全身型重症筋無力症患者110例（日本人患者8例を含む）を対象として、エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）静注製剤に対する本剤の非劣性を確認するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。本試験では、スクリーニング時にMGFA分類Class II、III又はIVとされた患者に対し、治験薬投与期の3週間後に7週間の観察を行う10週間（1サイクル）で実施した。治験薬投与期において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び/又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、1週間間隔^注2) で計4回、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位）を皮下投与、又は点滴静注製剤10mg/kgを静脈内投与したとき、主要評価項目である総IgG濃度のベースラインから4週目（治験薬最終投与1週間後）までの変化率は下表に示すとおりであり、最小二乗平均の群間差の95%信頼区間の上限値が非劣性の限界値（10%）を下回ったことから、本剤の点滴静注製剤に対する非劣性が検証された。

     表　総IgG濃度のベースラインから4週目（治験薬最終投与1週間後）までの変化率

     	総IgG濃度（μg/mL）		変化率 （%）a）b）	群間差 ［95%信頼区間］b）	p値c）
     	ベースライン	4週目
     本剤群	8747±495（55）	2947±202（53）	-66.4±1.27（50）d）	-4.2 ［-7.73, -0.66］	<0.0001
     点滴静注製剤群	8995±472（55）	3349±187（52）	-62.2±1.25（52）d）
     平均値±標準誤差（評価例数） a）最小二乗平均値±標準誤差 b）投与群を要因、ベースラインの総IgG濃度を共変量としたANCOVAによる解析 c）非劣性の仮説検定に対するp値（非劣性マージン10%、有意水準片側2.5%） d）4週目時点の総IgG濃度が得られなかった被験者（本剤群2例、点滴静注製剤群3例）及び試験期間中に治験薬の投与が中止され、最終投与時点から7日後の総IgG濃度が得られなかった被験者（本剤群3例）は除外された。

     副次評価項目であるMG-ADLレスポンダー^注3) 及びQMGレスポンダー^注4) の割合、及びベースラインから4週目（治験薬最終投与1週間後）までのMG-ADL総スコア及びQMG総スコアの変化量は、下表のとおりであった。

     表　MG-ADLレスポンダー及びQMGレスポンダーの割合

     	本剤群 （n/N）	点滴静注製剤群（n/N）	レスポンダー割合の差［95%CI］a）
     MG-ADLレスポンダーの割合	69.1%（38/55）	69.1%（38/55）	0.0［-17.3, 17.3］
     QMGレスポンダーの割合	58.2%（32/55）	55.6%（30/54）	2.6［-16.0, 21.2］
     n/N：例数/評価例数、CI：信頼区間 a）Wald法

     表　ベースラインから4週目（治験薬最終投与1週間後）までのMG-ADL総スコア及びQMG総スコアの変化量

     		本剤群		点滴静注製剤群		変化量の差a）
     		n	平均（SE）	n	平均（SE）	平均 ［95%CI］
     MG-ADL総スコア	ベースライン	55	8.8（0.35）	55	8.5（0.36）	－
     	4週目	52	-5.1（0.38）	53	-4.7（0.37）	-0.4 ［-1.46, 0.62］
     QMG 総スコア	ベースライン	55	15.8（0.60）	55	16.8（0.62）	－
     	4週目	52	-5.9（0.64）	51	-5.7（0.57）	-0.2 ［-1.90, 1.50］
     SE：標準誤差 a）Satterthwaite近似を用いた変化量の差に対する2標本t検定による信頼限界

     本剤群の副作用発現頻度は43.6%（24/55例）であった。主な副作用は注射部位反応であり、注射部位発疹（8例、14.5%）、注射部位紅斑（7例、12.7%）、注射部位そう痒感（5例、9.1%）及び注射部位疼痛（3例、5.5%）であった。

     注2) 1週間間隔の治験薬投与において、来院の許容期間は±1日と設定された。
     注3) 治験薬最終投与から1週間後までにMG-ADL総スコアがベースラインと比べて2点以上減少し、かつその減少が連続して4週間以上維持された患者
     注4) 治験薬最終投与から1週間後までにQMG総スコア（肺活量がグレードFの場合、最悪値3点で補完した値）がベースラインから3点以上減少し、かつその減少が連続して4週間以上維持された患者

  2. 17.1.2 国際共同第III相継続投与試験（ARGX-113-2002）¹³⁾

     国際共同第III相試験（ARGX-113-2001）又は国際共同第III相継続投与試験（ARGX-113-1705）に参加した全身型重症筋無力症患者179例（日本人患者16例を含む）を対象として、本剤の皮下投与による非盲検非対照継続投与試験が実施された。本試験は、3週間の治験薬投与期と、その後の投与間観察期を1サイクルとし、次のサイクルは最終投与から4週間以上経過後に医師の判断により開始することが可能とされた。本剤初回投与時から次のサイクル投与開始時までの期間の中央値は約7.1～8.1週間の範囲であった。各サイクルの治験薬投与期（3週間）において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び/又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位）を1週間間隔で計4回皮下投与したとき、各サイクルでのベースラインから4週目（本剤最終投与1週間後）までのMG-ADL総スコアの変化量は下表のとおりであった。

     表　各サイクルでのベースラインから4週目（本剤最終投与1週間後）までのMG-ADL総スコアの変化量（ARGX-113-2002）

     MG-ADL総スコア		例数	平均値（標準誤差）
     サイクル1	ベースライン	179	7.9（0.26）
     	4週目	167	-4.0（0.24）
     サイクル2	ベースライン	166	7.3（0.27）
     	4週目	162	-3.3（0.24）
     サイクル3	ベースライン	157	7.1（0.28）
     	4週目	149	-3.3（0.24）
     サイクル4	ベースライン	144	7.0（0.30）
     	4週目	136	-3.3（0.26）
     サイクル5	ベースライン	131	6.8（0.33）
     	4週目	124	-3.3（0.28）
     サイクル6	ベースライン	122	6.7（0.34）
     	4週目	113	-2.8（0.29）
     サイクル7	ベースライン	111	6.4（0.34）
     	4週目	104	-2.6（0.30）
     サイクル8	ベースライン	86	6.0（0.38）
     	4週目	74	-2.1（0.31）
     サイクル9	ベースライン	68	5.9（0.49）
     	4週目	49	-1.8（0.38）
     上段：各サイクルにおけるベースラインのMG-ADL総スコア 下段：各サイクルのベースラインから4週目（本剤最終投与1週間後）までのMG-ADL総スコアの変化量

     副作用発現頻度は、53.6%（96/179例）で、大部分は注射部位反応（78例、43.6%）であった。主な副作用は、注射部位紅斑（50例、27.9%）、注射部位疼痛（21例、11.7%）、注射部位そう痒感（19例、10.6%）であった。

• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉
  1. 17.1.3 国際共同第II相試験（ARGX-113-1802）¹⁴⁾

     *18歳以上の疾患活動性を有する慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者を対象とした非盲検導入期（ステージA、最長13週間）及び二重盲検治療中止期（ステージB、最長48週間）から構成されるプラセボ対照二重盲検無作為化治療中止試験が実施された。
     非盲検期において、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者322例（日本人患者24例を含む）を対象に、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位^注5) ）を週1回皮下投与したとき、主要評価項目である非盲検期中に臨床的改善^注6) が2回連続で確認された被験者の割合は、66.5%（214/322例）［95%信頼区間：61.0, 71.6］であった。なお、初めて臨床的改善が認められるまでの時間の中央値は43.0日［95%信頼区間：31.0, 51.0］であった。
     非盲検期間中に臨床的改善^注6) が2回連続で確認された被験者を対象として、二重盲検治療中止期に移行した被験者221例（日本人患者18例を含む）に本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として11,200単位^注5) ）又はプラセボを週1回皮下投与したとき、主要評価項目である二重盲検治療中止期のベースラインからの臨床的悪化（調整INCATスコアの1点以上の増加）^注7) が最初に認められるまでの期間については以下のとおりであった。

     表　二重盲検治療中止期における臨床的悪化が最初に認められるまでの期間

     	n	2群の比較		臨床的悪化例数（%）
     		ハザード比 ［95% CI］a）	p値a）b）
     本剤群	111	0.394 （0.253, 0.614）	<0.0001	31（27.9）
     プラセボ群	110			59（53.6）
     n：例数、CI：信頼区間 a）慢性炎症性脱髄性多発根神経炎に対する前治療と非盲検期における調整INCATスコアの変化量で層別したCox比例ハザードモデルにより算出。信頼区間はWald法に基づき算出。 b）Wald検定に基づくp値。有意水準は両側5%。

     

     副作用発現頻度は、非盲検期で31.4%（101/322例）、二重盲検治療中止期の本剤群で24.3%（27/111例）であった。主な副作用は注射部位紅斑（非盲検期で32例、9.9%、二重盲検治療中止期で6例、5.4%）であった。

     注5) 一部の被験者ではエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として1,006.5mg及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として12,200単位が投与された。
     注6) 臨床的改善は、非盲検期組入れ前の慢性炎症性脱髄性多発根神経炎に対する治療の有無や、臨床症状に応じて、非盲検期のベースラインからINCATスコアの1点以上の減少、I-RODSスコアの4点以上の増加、又は平均握力の8 kPa以上の増加が認められた場合と定義した。
     注7) 臨床的悪化は、調整INCATスコアが二重盲検治療中止期のベースラインから2回連続で1点増加、又は2点以上増加した場合と定義した。

エフガルチギモド　アルファは、胎児性Fc受容体（FcRn）を標的とするアミノ酸残基を改変したヒトIgG1抗体のFcフラグメントであり、内因性IgGのFcRnへの結合を競合阻害することによって、内因性IgGのリサイクルを阻害して、IgG分解を促進し、IgG自己抗体を含む血中IgG濃度を減少させる^15),16) 。ボルヒアルロニダーゼ　アルファは加水分解によりヒアルロン酸を分解する¹⁷⁾ 。ボルヒアルロニダーゼ　アルファがヒアルロン酸を分解することで皮下組織の浸透性が増加し、エフガルチギモド　アルファを吸収及び拡散させる。

エフガルチギモド　アルファのヒトFcRnに対する平衡解離定数（Kd）（平均値±標準偏差）は、pH6.0及びpH7.4の条件下において、それぞれ0.35±0.06nmol/L及び8.59±1.35nmol/Lであった¹⁸⁾ 。

エフガルチギモド　アルファ20mg/kgをサルに単回皮下投与したとき、血清中IgG濃度の減少が認められた¹⁹⁾ 。