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1. 9.1.1 中等度又は重篤な呼吸不全のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 心障害のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれる。

4. 9.1.4 衰弱患者

   作用が強くあらわれる。

排泄が遅延するおそれがある。

排泄が遅延するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 9.5.1 妊娠中にジアゼパム製剤の投与を受けた患者の中に奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
2. 9.5.2 ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
3. 9.5.3 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行し、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことがあり、また、黄疸を増強する可能性がある。

低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。ベンジルアルコールの静脈内大量投与（99～234mg/kg）により、中毒症状（あえぎ呼吸、アシドーシス、痙攣等）が新生児、低出生体重児に発現したとの報告がある（外国人データ）。本剤は添加剤としてベンジルアルコールを含有している。

他の疾患や他の治療等を考慮し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。運動失調等の副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 依存性、離脱症状（いずれも頻度不明^注1) ）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。

2. 11.1.2 刺激興奮、錯乱等（いずれも頻度不明^注1) ）
3. 11.1.3 呼吸抑制（頻度不明^注1) ）

1. 14.1.1 本剤は鼻腔内投与のみで使用するよう患者及び保護者（家族）又はそれに代わる適切な者に指導すること。
2. 14.1.2 冷蔵又は凍結しないよう指導すること。
3. 14.1.3 本剤は1回使用の製剤である。本剤は空打ちや再使用しないよう指導すること。

投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗けいれん作用が変化、遅延するおそれがある。

1. 16.1.1 健康成人
   1. (1) 日本人健康成人に本剤（5、10、20mg）を単回鼻腔内投与した時のジアゼパム及び代謝物デスメチルジアゼパムの薬物動態パラメータを以下に示す¹⁾。

      表1 血漿中ジアゼパムの薬物動態パラメータ

      	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCt （ng・h/mL）	T1/2 （h）
      5mg （30例）	135.08±52.818	1.500 ［0.75, 4.00］	5096.6±1610.49	56.23±21.142
      10mg （27例）	225.85±88.078	2.000 ［0.75, 8.00］	10389.0±3109.79	54.82±20.916
      20mg （30例）	418.13±139.559	2.000 ［0.50, 8.00］	18982.1±5420.69	55.92±22.413
      平均値±標準偏差、Tmaxは中央値［範囲］

      表2 血漿中デスメチルジアゼパムの薬物動態パラメータ

      	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	T1/2 （h）
      5mg （30例）	28.52±6.342	96.000 ［36.00, 144.00］	9932.7±5579.31a）	205.38±140.003a）
      10mg （27例）	53.19±12.588	96.000 ［36.00, 192.00］	15648.0±7023.83b）	159.39±99.629b）
      20mg （30例）	98.26±28.594	96.000 ［36.00, 240.00］	29156.6±11199.01c）	168.12±107.339c）
      平均値±標準偏差、Tmaxは中央値［範囲］ a）27例、b）19例、c）23例

   2. (2) 外国人健康成人に本剤（5、10、20mg）を単回鼻腔内投与した時又は4時間間隔で2回鼻腔内投与した時のジアゼパム及び代謝物デスメチルジアゼパムの薬物動態パラメータを以下に示す²⁾。

      表3 血漿中ジアゼパムの薬物動態パラメータ

      	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	T1/2 （h）
      単回鼻腔内投与
      5mg （32例）	85.6±57.5	1.50［0.33, 8］	2411±1164a）	70±30a）
      10mg （31例）	133.6±85.7	1.50［0.75, 36］	4505±2528b）	71±32b）
      20mg （32例）	235.3±138.0	1.38［0.50, 8］	9168±5055c）	74±36c）
      4時間間隔で2回鼻腔内投与
      10mg/回 （29例）	180.2±122.1	5.25［0.50, 12］	7936±4535a）	74±33a）
      平均値±標準偏差、Tmaxは中央値［範囲］ a）25例、b）27例、c）26例

      表4 血漿中デスメチルジアゼパムの薬物動態パラメータ

      	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	T1/2 （h）
      単回鼻腔内投与
      5mg （32例）	11.7±5.6	96［8, 240］	3229±1626a）	91±46a）
      10mg （31例）	19.3±11.8	96［12, 240］	4503±1651a）	68±20a）
      20mg （32例）	36.6±20.8	96［36, 240］	8838±5219b）	85±27b）
      4時間間隔で2回鼻腔内投与
      10mg/回 （29例）	32.1±17.8	144［24, 240］	10840±2446c）	69±15c）
      平均値±標準偏差、Tmaxは中央値［範囲］ a）5例、b）7例、c）4例

2. 16.1.2 てんかん患者
   1. (1) 6歳以上66歳未満のてんかん患者を対象に、本剤を年齢及び体重に応じた用量（5～20mg^注））を単回鼻腔内投与した時のジアゼパムの薬物動態パラメータを以下に示す。ジアゼパムの薬物動態パラメータは発作時と非発作時で類似していた³⁾（外国人データ）。
      注）6歳以上12歳未満は0.3mg/kg、12歳以上は0.2mg/kgを目安として設定された。

      表5 血漿中ジアゼパムの薬物動態パラメータ

      		Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-6h （ng・h/mL）
      非発作時	全体 （47例）	189±110	2.00［0.47, 12.00］	615±368
      	10mg （11例）	213±145	2.05［0.78, 6.00］	719±519
      	15mg （14例）	176±106	1.88［0.47, 5.23］	570±340
      	20mg （22例）	185±95	2.00［0.75, 12.00］	592±297
      発作時	全体 （47例）	164±88	2.17［0.50, 12.3］	532±313
      	10mg （11例）	163±84	1.77［1.00, 3.18］	534±352
      	15mg （15例）	165±100	3.18［0.50, 12.3］	550±358
      	20mg （21例）	163±85	2.83［0.75, 8.08］	518±270
      平均値±標準偏差、Tmaxは中央値［範囲］

   2. (2) 2歳以上6歳未満の小児てんかん患者を対象に本剤を年齢及び体重に応じた用量（5～15mg^注））で単回鼻腔内投与した時のジアゼパムの薬物動態パラメータを以下に示す⁴⁾（外国人データ）。
      注）0.5mg/kgを目安として設定された。

      表6 血漿中ジアゼパムの薬物動態パラメータ

      		Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-6h （ng・h/mL）
      2, 3歳	5mg（3例）	94.3±60.3	5.35［2.10, 6.13］	391±212
      	10mg（15例）	269.3±258.8	3.08［1.37, 6.07］	1042±1027
      4, 5歳	10mg（13例）	279.9±198.6	3.15［1.20, 6.07］	1038±764a）
      	15mg（4例）	243.1±249.4	4.43［1.37, 6.05］	847±776
      平均値±標準偏差、Tmaxは中央値［範囲］ a）12例

ジアゼパム静脈内投与に対する本剤投与時の絶対的バイオアベイラビリティ（AUC_0-∞の幾何平均値比）は97%であった⁵⁾（外国人データ）。

ジアゼパム及びその代謝物デスメチルジアゼパムの血漿蛋白結合率はいずれも98%であった⁶⁾（外国人データ）。

ジアゼパムは主として肝薬物代謝酵素CYP2C19及びCYP3A4により代謝される⁷⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   6歳以上18歳未満のてんかん重積状態又はてんかん重積状態に移行するおそれのある発作を有する患者を対象とした本剤の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験が実施された。本剤の用法・用量は、患者の年齢及び体重に応じた用量（5～20mg^注））を単回鼻腔内投与することとされた。発作がコントロールできない場合や再発が認められた場合は、4時間以上あけて2回目を投与することとされた。
   注）6歳以上12歳未満は0.3mg/kg、12歳以上は0.2mg/kgを目安として設定された。
   本試験では以下のいずれかの運動症状が持続していることを目視により確認した後、本剤を単回鼻腔内投与した。

   • 単発のけいれん発作が5分以上持続している
   • けいれん発作が1時間に3回以上発現し、現在もけいれん発作が持続している
   • 意識が回復することなく連続して2回以上のけいれんが発現し、現在もけいれん発作が持続している
     主要評価項目である「治験薬投与後10分以内に発作が消失し、投与後30分間再発が認められなかった被験者の割合」［95%信頼区間］は62.5［35.4, 84.8］%（10/16例）であり、試験の成功基準である閾値達成割合30.0%を95%信頼区間の下限が上回った。本剤2回目の投与が必要とされた発作は、24週間における計93回の投与のうち2回であった。
     副作用発現率は27.8%（5/18例）であった。副作用は、傾眠16.7%（3/18例）、貧血、意識レベルの低下及び口腔咽頭不快感各5.6%（1/18例）であった⁸⁾。
2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   6歳以上66歳未満のてんかん患者を対象とした本剤の安全性を検討する非盲検非対照試験が実施された。本剤の用法・用量は、患者の年齢及び体重に応じた用量（5～20mg^注））を単回鼻腔内投与することとされた。発作がコントロールできない場合や再発が認められた場合は、4時間以上あけて2回目を投与することとされた。
   注）6歳以上12歳未満は0.3mg/kg、12歳以上は0.2mg/kgを目安として設定された。
   本剤2回目の投与が必要とされた発作は、12カ月間における4390回のうち485回であった。
   副作用発現率は18.4%（30/163例）であった。主な副作用は、鼻部不快感6.1%（10/163例）、頭痛2.5%（4/163例）、鼻出血、味覚異常、傾眠各1.8%（3/163例）、咳嗽、鼻痛、鼻漏、片頭痛、眼刺激、流涙増加及び疲労各1.2%（2/163例）であった⁹⁾（外国人データ）。

3. 17.1.3 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験

   2歳以上6歳未満の小児てんかん患者を対象とした本剤の安全性を検討する非盲検非対照試験が実施された。本剤の用法・用量は、患者の年齢及び体重に応じた用量（5～15mg^注））を単回鼻腔内投与することとされた。発作がコントロールできない場合や再発が認められた場合は、4時間以上あけて2回目を投与することとされた。
   注）0.5mg/kgを目安として設定された。
   本剤2回目の投与が必要とされた発作は、24カ月間における385回のうち45回であった。
   副作用発現率は20.0%（7/35例）であった。副作用は鼻粘膜障害、鼻浮腫、鼻漏、眼瞼炎、嘔吐、投与部位疼痛、誤嚥性肺炎及び傾眠各2.9%（1/35例）であった¹⁰⁾（外国人データ）。

ジアゼパムのGABA_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、GABA作動性神経伝達を亢進すると考えられている。