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1. 9.1.1 在胎期間34週未満の患者

   脳室内出血,肺出血があらわれることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には,治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し,授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉

  国内臨床試験では,出生後21日齢未満（出生後7日未満に吸入開始し,最長14日まで）の新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全について試験が行われた¹⁾。海外臨床試験では,出生後7日まで（生後96時間以内に開始し,最長96時間又は生後7日までのどちらか早い時期まで）の新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全について²⁾,及び出生後17日齢未満（出生後72時間以内に開始し最長14日間）の新生児について³⁾ 試験が行われた。,

• 〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉

  国内臨床試験では,10歳以下の心臓手術を受ける小児患者について試験が行われた⁴⁾。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 メトヘモグロビン血症（頻度不明）
2. 11.1.2 徐脈（0.9%）
3. 11.1.3 心停止（0.4%）
4. 11.1.4 重篤なビリルビン血症（0.4%）
5. 11.1.5 気胸（0.4%）

1. 14.1.1 本剤治療の不慮の中断を避け,適時に交換できるように本剤の容器残圧を表示し,予備の薬剤を用意しておくこと。吸引,患者の搬送及び救急蘇生法などの用手換気でも本剤を使用できるようにしておくこと。
2. 14.1.2 NO₂の吸入を防ぐため,使用開始時には必ず圧力調整器や一酸化窒素ガス管理システム等の中の空気を本剤で置換すること。圧力調整器や一酸化窒素ガス管理システムの使用にあたっては,それぞれの取扱説明書や添付文書を参照すること。
3. 14.1.3 停電や一酸化窒素ガス管理システムの故障に備え,補助発電機による電力供給や予備の医療機器が利用できるようにしておくこと。

1. 14.2.1 バルブの開閉は静かに行い,使用時は全開にすること。バルブを全開にして使用しない場合,本剤消費に伴い供給圧が低下し,ボンベ残量が十分であっても本剤の供給が停止することがある。
2. 14.2.2 本剤は,吸気中NO濃度,吸気中NO₂濃度,PaO₂,血中MetHb濃度をモニターしながら投与すること。
3. 14.2.3 血中MetHb濃度は,本剤吸入開始後1時間以内に測定し,以降12時間以内は頻回に測定すること。また,24時間以降は少なくとも1日毎に測定すること。
4. 14.2.4 本剤の吸入濃度は吸気回路の患者近位で測定すること。吸気中NO₂濃度及び吸気中酸素濃度についても同じ場所でアラームがついたモニタリング装置を用いて測定すること。
5. 14.2.5 血中MetHb濃度が2.5%を超える場合は,本剤吸入濃度の減量又は投与を中止すること。その後も改善がみられない場合には,必要に応じてビタミンC,メチレンブルー又は輸血で対処すること。
6. 14.2.6 吸気中NO₂濃度は,可能な限り定常状態において0.5ppm未満を維持すること。濃度が0.5ppmを超えた場合は,一酸化窒素ガス管理システムを点検し,原因を精査すること。可能であれば本剤又はFiO₂を減量すること。
7. 14.2.7 本剤使用中の医療従事者へのNO及びNO₂曝露について試験が行われ,NO及びNO₂曝露は短時間かつ米国の労働安全衛生局（OSHA）等の基準値より十分に低かったと報告されているが⁵⁾,本剤投与中室内の換気には十分に注意すること。
8. 14.2.8 医療従事者が本剤に曝露すると,胸部不快感,めまい,のどの渇き,呼吸困難,頭痛があらわれることがある。
9. 14.2.9 容器からガス漏れのある場合は直ちにバルブを閉じてガスの使用を中止すること。
10. 14.2.10 安全弁からのガス噴出の場合は,通風の良い安全な場所に容器を移動すること。

使用後はバルブを閉じ,アウトレットキャップをつけること。

生後4週から18歳までの特発性肺動脈性肺高血圧症,心筋症,先天性心疾患の患者を対象とした海外臨床試験において,左心不全の既往のある患者では,肺水腫等を伴う心不全が発症するおそれがあると報告されている⁶⁾。

1. 15.2.1 ウサギを対象とした試験で,出血時間の延長が報告されている^7),8),9)。ヒト成人を対象とした試験では一貫したデータが得られておらず^10),11),新生児遷延性肺高血圧症におけるプラセボ対照二重盲検比較試験では,出血性合併症が増加することはなかった^2),3)。
2. 15.2.2 細菌を用いた復帰突然変異試験では,5,000ppmで有意な復帰変異体数の増加がみられ¹²⁾,チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いた染色体異常試験では1,650ppm以上で染色体異常誘発性（構造的染色体異常）を示した¹³⁾。また,マウスリンフォーマTK試験では,4.23mM（2,062ppm）以上で濃度依存性のある突然変異頻度の増加がみられた¹⁴⁾。

• 〈効能共通〉

  吸入されたNOは肺血管から血中に移行すると,速やかにヘモグロビンと結合しニトロシルヘモグロビンを形成し,酸化により硝酸塩及び亜硝酸塩に代謝不活化される¹⁵⁾ 。吸入量の73±5%が硝酸塩として尿中に排泄される¹⁶⁾ 。形成されたニトロシルヘモグロビンも酸化により,速やかにMetHbに変換される。このようにNOの代謝は速やかにおこるため,NO自体の血中濃度を直接測定するのは困難である。しかし,NOにより産生される血中MetHb濃度がNOの代替指標となると考えられ,海外および国内の試験では,血中MetHb濃度が測定されている。

• 〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉

  新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の国内臨床試験では本剤を20ppmから開始したが,血中MetHb濃度は全11例で2%を超えることはなかった¹⁾ 。
  新生児遷延性肺高血圧症と診断された新生児患者では本剤の吸入濃度が高いほど血中MetHb濃度は増加し,本剤を80ppm吸入した36例中13例（36%）で血中MetHb濃度が7%を超えた。血中MetHb濃度が7%を超えた患者から得られた血中MetHb濃度のピーク到達時間は平均10.5±9.5時間であった³⁾ （外国人データ）。

• 〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉

  心臓手術の周術期における肺高血圧の治療のため10〜20ppmの用量で実施した国内臨床試験では,血中MetHb濃度は全18例で2%を超えることはなかった⁴⁾ 。

• 〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     在胎期間34週以上で生後7日未満の,新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全患者11例を対象に,臨床試験（INOT12試験）を実施した。本剤20ppmを4時間吸入させ,吸入開始後4時間以降にPaO₂>60mmHg又はSpO₂>92%の条件を満たした場合は本剤吸入濃度を5ppmに減量した。また,FiO₂=0.4～0.6でPaO₂>70mmHgになるまで5ppmで維持した。臨床的に安定していることが確認されればNO吸入濃度を徐々に減量しながら終了し,終了前にはFiO₂を0.1増量してもよいこととした。投与期間は最長14日間とした。
     その結果,有効性解析対象例となった10例において,吸入後30分,1時間及び24時間の酸素化指数（OI）の変動（平均値±SD）はそれぞれ-21.3±37.0,-19.7±37.9及び-27.2±33.0であり,海外臨床試験と同様酸素化の改善を示した¹⁾ 。
     本試験ではNO吸入開始後,除外基準に抵触していることが明らかになった1例が死亡したが,本剤吸入による副作用は認められなかった。

  2. 17.1.2 海外第III相試験

     在胎期間34週以上で生後4日以内の新生児遷延性肺高血圧症患者186例（プラセボ吸入群：89例,本剤吸入群：97例）を対象に,プラセボ対照無作為割付比較試験（CINRGI試験）を実施した。本剤を20ppmより開始し,4時間以降24時間までにPaO₂≧60mmHgかつpH7.35～7.55であれば吸入濃度を5ppmに減量し,FiO₂が0.7未満となるか,96時間又は生後7日までのいずれか早い時期まで吸入を継続した。ただし,吸入中止後にPaO₂≧60mmHgを維持するためにFiO₂>0.8にする必要がある場合には,NO吸入を再開した。最初の吸入開始後24時間以内に再開する場合は20ppmで,24時間以降の場合は5ppmで再開した。NO吸入を再開しても効果がみられない場合や（FiO₂=1.0でPaO₂<60mmHg）,血中MetHb>4%又は吸気中NO₂濃度>5ppmの場合はNO吸入を中止した。
     その結果,ECMO適用例は,プラセボ吸入群（57.3%）に比較して本剤吸入群（30.9%）で有意に少なかった（P=0.001）²⁾ 。

     ECMO適用率

     	プラセボ吸入群	本剤吸入群	P値
     ECMO適用	51/89例（57.3%）	30/97例（30.9%）	0.001（Cochran-Mantel-Haenszel検定）
     ECMO非適用	38/89例（42.7%）	67/97例（69.1%）

     さらに,本剤吸入群ではプラセボ吸入群に比べ,OI,PaO₂,肺胞気・動脈血酸素分圧較差（A-aDO₂）,動脈血・肺胞気酸素分圧比（a/A）を指標とした酸素化の有意な改善がみられた（いずれも分散分析でP≦0.001）。
     安全性解析対象例110例中61例に副作用が認められた。主な副作用は,血小板減少症19例（17.3%）,低カリウム血症10例（9.1%）,無気肺8例（7.3%）,ビリルビン血症7例（6.4%）及び低血圧6例（5.5%）であった。

• 〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉
  1. 17.1.3 国内第III相試験

     心臓手術の周術期における肺高血圧を有する小児患者（0～10歳,12例）及び成人患者（19〜57歳,6例）を対象に臨床試験（IK-3001-CVS-301試験）を実施した。小児患者は,グレン手術,フォンタン手術又はその他の先天性心疾患手術を受ける患者,成人患者は左心補助人工心臓（LVAD）装着手術を受ける患者を対象とした。本剤の開始用量は小児では10ppm,成人では20ppmとした。医師の判断により,小児は20ppm,成人では40ppmまでの増量を可能とした。臨床的に離脱が可能になるまで投与を継続した。なお,本剤の投与期間は1.18～55.18時間であった。
     成人患者における平均肺動脈圧（mPAP）のベースラインから最終評価時点（24時間以内）までの変化量（平均値±標準偏差,以下同様）は-6.0±6.686mmHgであった。小児患者における補正中心静脈圧（CVP）のベースラインから最終評価時点（24時間以内）までの変化量は-3.1±2.15mmHgであった。PaO₂/FiO₂比のベースラインから最終評価時点（24時間以内）までの変化量は,成人患者では-7.53±95.856,小児患者では35.49±99.215であった⁴⁾ 。
     安全性解析対象例18例中3例に4件（出血,気胸,血液量減少症,血中ブドウ糖増加）の副作用が認められた。

• 〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
  1. 17.2.1 特定使用成績調査

     総症例1441症例中,本剤との因果関係が否定できない副作用は,63例84件（副作用発現症例率4.4%）であった。主な副作用は,メトヘモグロビン血症18例（1.2%）,脳室内出血12例（0.8%）,肺出血9例（0.6%）であった。在胎期間別の主な副作用は,在胎期間34週以上（839症例）ではメトヘモグロビン血症12例（1.4%）,在胎期間34週未満（579症例）では脳室内出血12例（2.1%）,肺出血7例（1.2%）であった。

本剤は血管平滑筋細胞のcGMP濃度を増加させ,その結果,血管平滑筋を弛緩させることにより,肺血管が拡張し,肺動脈圧を低下させる。

NOは吸入投与によりラット（5～40ppm）¹⁷⁾ ,ヒツジ（8～512ppm）¹⁸⁾ ,イヌ（17～47ppm）¹⁹⁾ 及びブタ（5～40ppm）²⁰⁾ を用いたin vivo低酸素性肺血管収縮モデル,ヒツジを用いたU-46619誘発肺血管収縮モデル（5～80ppm）²¹⁾ 並びにラットモノクロタリン誘発肺高血圧症モデル（20～100ppm）²²⁾ において,いずれも最低濃度から迅速かつ濃度依存的な肺血管拡張作用を示した。また,ヒツジ新生児遷延性肺高血圧症モデル（6～100ppm）²³⁾ においてもNO吸入は最低濃度より濃度依存的な血管拡張作用を示し,細菌及びLPS注入によるブタ敗血症／エンドトキシンショックモデルに対しても二相性の肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した^24),25) 。