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1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B又はC）

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠している又は妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間はバリア法（コンドーム）を用いるよう指導すること。精液を介して胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で胎児骨格異常の発生が報告されている¹⁾。,,

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 *網膜剥離（6.1%）

   網膜色素上皮剥離、網膜剥離等があらわれることがある。飛蚊症、視野欠損、光視症、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,

2. 11.1.2 *高リン血症（59.5%）

   ,

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤の反復投与毒性試験において、骨端軟骨及び軟骨異形成（ラット及びカニクイザル）並びに切歯異形成（ラット）等の変化が臨床曝露量未満に相当する用量で認められた²⁾。

1. 16.1.1 *単回投与及び反復投与

   日本人進行固形癌患者に本剤9、13.5又は18mg^注3)を空腹時に単回経口投与、及び1日1回14日間反復経口投与したときのペミガチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。C_max及びAUCは18mgまでの範囲で概ね用量に比例した増加を示した。

   

   日本人進行固形癌患者に本剤9、13.5又は18mg^注3)を単回経口投与したときの薬物動態パラメータの要約³⁾

   投与量 （症例数）	Cmax （nM）	Tmax （h）	AUC0-24 （h・nM）
   9mg （n=3）	110 （32.1）	1.90 （0.783, 3.95）	1120 （12.2）
   13.5mg （n=36）	216 （77.0）	1.43 （0.50, 6.00）	1880（41.2）
   18mg （n=5）	344（96.7）	1.02 （0.467, 6.02）	3310（33.7）
   値は幾何平均値（幾何変動係数%）、Tmaxは中央値（範囲）で示した。

   

   日本人進行固形癌患者に本剤9、13.5又は18mg^注3)を1日1回14日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータの要約³⁾

   投与量 （症例数）	Cmax,ss （nM）	Tmax （h）	Cmin,ss （nM）	CLss/F （L/h）	Vz/F （L）	AUCss,0-24 （h・nM）	t1/2 （h）
   9mg （n=3）	127 （89.9）	0.967 （0.917, 1.00）	60.4 （92.9）	8.99 （91.0）	209 （48.1）	2050 （91.0）	16.1 （43.6）
   13.5mg （n=33）	195 （77.8）	1.02 （0.75, 24.0）	56.0 （61.0）	10.2 （55.5）	201 （76.9）	2720 （55.5）	13.6 （49.2）
   18mg （n=3）	385 （81.1）	0.83 （0.00, 1.00）	199.0 （24.7）	5.63 （43.8）	154 （116）	6560 （43.8）	18.9 （54.3）
   値は幾何平均値（幾何変動係数%）、Tmaxは中央値（範囲）で示した。

1. 16.2.1 食事の影響

   進行固形癌患者12例に本剤13.5mgを食後（高脂肪食、高カロリー食）単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるペミガチニブのC_max及びAUC_0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ0.817及び1.11であった（外国人データ）⁴⁾。

ペミガチニブのヒト血漿タンパク結合率は88.8%であり、主にヒト血清アルブミンと結合していた（in vitro）⁵⁾。

ペミガチニブは主にCYP3A4によって代謝される（in vitro）⁶⁾。
健康成人7例に¹⁴C標識体を含む本剤13mg^注3)を単回経口投与したとき、投与24時間後までの血漿中に主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、64.5%）（外国人データ）⁷⁾。

健康成人7例に¹⁴C標識体を含む本剤13mg^注3)を単回経口投与したとき、投与240時間後までに投与した放射能の82.4及び12.6%が糞中及び尿中に排泄された。また、投与144時間後までに投与した放射能の1.4%が糞中に、及び投与48時間後までに投与した放射能の1.0%が尿中に、それぞれ未変化体として排泄された（外国人データ）⁷⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤9mg^注3)を単回経口投与したとき、腎機能が正常な被験者（8例）に対する重度（推算糸球体濾過量（eGFR）が30mL/min/1.73m²未満）の腎機能障害患者（8例）のペミガチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.646及び1.59であった。腎機能が正常な被験者（7例）に対する血液透析を受けている末期腎不全患者のペミガチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、本剤を血液透析の実施4時間前に投与した患者（7例）においてはそれぞれ0.775及び0.768であり、また、血液透析の実施1時間後に投与した患者（7例）においてはそれぞれ0.900及び0.913であった（外国人データ）⁸⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   本剤9mg^注3)を単回経口投与したとき、肝機能が正常な被験者（8例）に対する中等度（Child-Pugh分類 B）の肝機能障害患者（8例）のペミガチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.967及び1.46であった。肝機能が正常な被験者（7例）に対する重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者（7例）のペミガチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.942及び1.74であった（外国人データ）⁹⁾。

1. 16.7.1 リファンピシン

   健康成人18例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回9日間反復経口投与し、本剤13.5mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のペミガチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.38及び0.149であった（外国人データ）¹⁰⁾。

2. 16.7.2 イトラコナゾール

   健康成人18例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回8日間反復経口投与し、本剤4.5mg^注3)を単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のペミガチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.17及び1.88であった（外国人データ）¹⁰⁾。

3. 16.7.3 エリスロマイシン、ジルチアゼム

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（13.5mgを単回投与）単独投与時に対するエリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤）（500mgを1日2回投与）併用投与時のペミガチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.16及び1.66と推定された。また、本剤（13.5mgを単回投与）単独投与時に対するジルチアゼム（中程度のCYP3A阻害剤）（60mgを1日3回投与）併用投与時のペミガチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.13及び1.51と推定された¹¹⁾。

4. 16.7.4 エファビレンツ

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（13.5mgを単回投与）単独投与時に対するエファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）（600mgを1日1回投与）併用投与時のペミガチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.758及び0.482と推定された¹¹⁾。

5. 16.7.5 その他
   1. (1) 健康成人17例にエソメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回6日間反復経口投与し、本剤13.5mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するエソメプラゾール併用投与時のペミガチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.653及び0.921であった（外国人データ）¹²⁾。
   2. (2) 健康成人18例にラニチジン（H₂受容体拮抗剤）150mgを1日2回3日間反復経口投与した後ラニチジン150mgを単回経口投与し、本剤13.5mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するラニチジン併用投与時のペミガチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.979及び1.03であった（外国人データ）¹²⁾。
   3. (3) ペミガチニブはP-gp及びBCRPの基質である（in vitro）¹³⁾。

• 〈がん化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ相試験（INCB 54828-202試験）

     化学療法歴のあるFGFR2融合遺伝子陽性^注4)の治癒切除不能な胆管癌患者を対象としたコホートにおいて、107例（うち日本人患者2例）に本剤13.5mgを1日1回14日間経口投与後、7日間休薬を1サイクルとして投与を継続した。主要評価項目であるRECIST ver.1.1に基づく独立評価判定による奏効率（%）は、35.5（95%信頼区間（CI）：26.5-45.4）であった¹⁴⁾。

     注4) FGFR2遺伝子のイントロン17とエクソン18の境界領域周辺において他の遺伝子又は遺伝子間領域と融合したものと定義された。

     本剤が投与された107例中101例（94.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、脱毛症60例（56.1%）、高リン血症54例（50.5%）、味覚異常47例（43.9%）、下痢44例（41.1%）等であった。

• 〈FGFR1融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍〉
  1. 17.1.2 *国際共同第Ⅱ相試験（INCB 54828-203試験）

     FGFR1融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍^注5),注6)を有する患者41例（うち日本人患者2例）に本剤13.5mgを経口で1日1回連日投与又は間欠投与^注7)した。主要評価項目である治験担当医師判定による完全奏効率（%）は、62.5（95%CI：45.8-77.3）（25/40例）であった。連日投与が行われた集団（27例）における完全奏効率（%）は66.7（95%CI：46.0-83.5）（18/27例）であった（2021年6月30日データカットオフ）¹⁵⁾。

     注5) 試験への組入れ時点で、同種造血幹細胞移植に適格かつドナーが存在し、同種造血幹細胞移植の実施が可能である患者は除外された。
     注6) 病型として、骨髄増殖性腫瘍、前駆リンパ性腫瘍、急性骨髄性白血病、系統不明な急性白血病、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍が含まれていた。
     注7) 14日間投与後に7日間休薬を1サイクルとして投与を繰り返す。FGFR1融合遺伝子陽性の骨髄性又はリンパ性腫瘍に対して承認された用法は連日投与である。

     本剤が投与された41例中40例（97.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、高リン血症が29例（70.7%）、脱毛症が23例（56.1%）、下痢が18例（43.9%）及び口内炎が18例（43.9%）等であった。

ペミガチニブは、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のチロシンキナーゼ活性を阻害する低分子化合物である。ペミガチニブは、FGFR融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁶⁾。

ペミガチニブは、FGFR融合タンパクを発現する胆管癌患者由来CTG-0997腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウス及びFGFR融合タンパクを発現するヒト急性骨髄性白血病由来KG-1細胞株を皮下移植したインターロイキン2受容体γ鎖の欠損を有する非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁷⁾。