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1. 9.1.1 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者

   自己免疫疾患が増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

3. 9.1.3 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者

   本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 結核の感染又は既往を有する患者

   結核を発症するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後4カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。妊娠マウスに抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体を投与すると、流産率が増加することが報告されていることから、妊娠中の女性に対する本剤の投与は、胎児に対して有害な影響を及ぼす可能性がある。また、ヒトIgGは母体から胎児へ移行することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGはヒト乳汁中に排出されることが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（0.6%）

   ,,

2. 11.1.2 大腸炎（1.3%）、小腸炎（頻度不明）、重度の下痢（2.6%）

   持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には本剤を中止する等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害

   AST（6.5%）、ALT（5.2%）、γ-GTP（3.9%）、ビリルビン（1.3%）等の上昇を伴う肝機能障害、肝炎（1.3%）があらわれることがある。

4. 11.1.4 腎障害

   尿細管間質性腎炎（頻度不明）、腎炎（頻度不明）等の腎障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 副腎機能障害

   副腎機能不全（4.5%）等の副腎機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 下垂体機能障害

   下垂体炎（1.3%）等の下垂体機能障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 甲状腺機能障害

   甲状腺機能低下症（13.0%）、甲状腺機能亢進症（7.8%）、甲状腺炎（0.6%）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 1型糖尿病

   1型糖尿病（頻度不明）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1型糖尿病が疑われた場合には本剤の投与を中止し、インスリン製剤を投与する等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 重度の皮膚障害

   中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、斑状丘疹状皮疹（0.6%）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

10. 11.1.10 重篤な血液障害

    溶血性貧血（0.6%）、貧血（1.3%）、汎血球減少症（0.6%）、免疫性血小板減少症（頻度不明）等があらわれることがある。

11. 11.1.11 神経障害

    末梢性ニューロパチー（3.9%）、末梢性感覚ニューロパチー（0.6%）、末梢性感覚運動ニューロパチー（0.6%）、脱髄性ニューロパチー（頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。

12. 11.1.12 筋炎（頻度不明）

13. 11.1.13 膵炎（頻度不明）
14. 11.1.14 ぶどう膜炎（頻度不明）

15. 11.1.15 心筋炎（頻度不明）

16. 11.1.16 Infusion reaction（頻度不明）

    Infusion reactionが認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

1. 14.1.1 バイアルを振盪しないこと。
2. 14.1.2 *調製前に、粒子状物質や変色の有無を目視により確認すること。溶液が濁っている、変色している、又は目に見える粒子がある場合は、使用しないこと。

1. 14.2.1 バイアルから本剤20mL（500mg）を取り出し、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液が入った輸液バッグに移し、最終濃度が1.4～10mg/mLとなる希釈液を調製する。
2. 14.2.2 希釈液を軽く反転させて混合し、輸液バッグは振らないこと。
3. 14.2.3 希釈液は直ちに使用すること。やむを得ず希釈液を保存する場合は、希釈から投与終了までの時間を、25℃以下で8時間以内又は2～8℃で24時間以内とすること。希釈液を冷所保存した場合には、投与前に輸液バッグを室温に戻すこと。一度冷蔵庫から取り出した希釈液は、4時間以内に使用すること。
4. 14.2.4 希釈液は凍結させないこと。
5. 14.2.5 他剤との混注はしないこと。

1. 14.3.1 本剤の投与にあたっては、0.2～5ミクロンのインラインフィルタを使用すること。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   国内第Ⅰ相試験（INCMGA 0012-104試験）で、日本人の進行固形癌患者にレチファンリマブ500mgを4週間間隔で60分間かけて静脈内投与したときの、初回投与後の血清中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す。

   

   表1：日本人患者の薬物動態パラメータ

   N	Cmax （mg/L）	Ctrough （mg/L）	Tmax （hr）	AUC0-t （day・mg/L）	AUC0-∞ （day・mg/L）	t1/2 （day）	Cl （L/day）	Vz （L）
   6	209±17.7 （209）	34.8±9.31 （33.9）	1.9 （1.1, 7.1）	1930±301 （1910）	3080±858 （2990）	21.7±5.29 （21.2）	0.172±0.0428 （0.167）	5.13±0.383 （5.12）
   注：値は平均値±SD（幾何平均値）、Tmaxは中央値（最小値、最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   国内第Ⅰ相試験（INCMGA 0012-104試験）で、日本人の進行固形癌患者に4週間を1サイクルとして、レチファンリマブ500mgを4週間間隔で静脈内投与したときのサイクル7までの血清中トラフ濃度を図2に示す。

   

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（INCMGA 0012-303試験）

   化学療法歴のない^注2)切除不能な進行・再発の肛門管扁平上皮癌患者^注3)308例（日本人16例を含む）を対象にカルボプラチンとパクリタキセルとの併用投与下で本剤（154例）とプラセボ（154例）の有効性及び安全性を検討した^注4)。
   主要評価項目であるRECIST ver.1.1に基づく盲検下独立中央判定による無増悪生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤、パクリタキセル及びカルボプラチンの併用（本剤/PTX/CBDCA）群で9.3［7.5～11.3］カ月、プラセボ、パクリタキセル及びカルボプラチンの併用（プラセボ/PTX/CBDCA）群で7.4［7.1～7.7］カ月であり、本剤/PTX/CBDCA群はプラセボ/PTX/CBDCA群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.63［95%信頼区間：0.47～0.84］、（p=0.0006［層別log-rank検定］、有意水準（片側）0.025、2024年4月15日データカットオフ）^1),2)。

   注2) 放射線療法と併用する化学療法又は登録の6カ月以上前に完了している術前若しくは術後補助療法は許容された。
   注3) 切除不能な局所再発又は遠隔転移を有する患者が対象とされた。
   注4) 4週間を1サイクルとして、本剤500mg又はプラセボを第1日目に、カルボプラチンAUC5mg・min/mL相当量を第1日目に、パクリタキセル80mg/m²を第1、8及び15日目に最大6サイクル投与後、4週間間隔で本剤500mg又はプラセボを単独で投与した。本薬又はプラセボの投与期間は最大13サイクルとした。なお、プラセボ/PTX/CBDCA群に割り付けられた患者は、盲検下独立中央判定により疾患進行が確認された場合にはクロスオーバー期に移行し、本薬500mgを4週間間隔で投与することが可能とされた。

   

   また、安全性評価対象154例中138例（89.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、無力症51例（33.1%）、下痢39例（25.3%）、貧血28例（18.2%）、疲労27例（17.5%）、悪心27例（17.5%）、そう痒症24例（15.6%）等であった。

レチファンリマブはヒトPD-1に対する抗体であり、PD-1とそのリガンド（PD-L1及びPD-L2）との結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の活性化及び腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を亢進し、腫瘍増殖を抑制すると考えられる³⁾。