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1. 9.1.1 QT間隔延長のある患者、QT間隔延長のおそれ、又はその既往歴のある患者

   本剤の投与開始前及び投与中に心電図を測定すること。QT間隔延長が起こるおそれ、又は悪化するおそれがある。,,

2. 9.1.2 脳浮腫又は頭蓋内圧上昇のある患者

   本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。脳浮腫が発現又は悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 肺水腫又は胸水のある患者

   本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。肺水腫又は胸水が悪化する可能性がある。,

4. 9.1.4 出血している患者（硝子体出血、消化管出血等）

   患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。出血を助長する可能性がある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害を有する患者（Child-Pugh分類クラスC）

   投与しないこと。血漿中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害を有する患者（重度の肝機能障害を有する患者（Child-Pugh分類クラスC）を除く）

   肝機能検査を行い、臨床的に顕著に肝酵素（AST、ALT）が上昇した場合、総ビリルビン値が基準値上限の2倍を超える場合、又は黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合は、本剤の投与を中止すること。血漿中濃度が上昇するおそれがある。,

妊娠可能な患者では、妊娠していないことを確認した後、本剤の投与を開始するとともに、本剤の投与終了後一定期間は避妊するよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある患者に対しては投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）において、エンドセリン受容体拮抗作用に基づく胚毒性及び催奇形性が認められた。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。くも膜下出血術後患者を対象とした国内臨床試験において、肺水腫の発現割合が高かった。

1. 11.1.1 体液貯留：胸水（13.3%）、肺水腫（11.0%）、脳浮腫（0.5%）

   ,,,

2. 11.1.2 頭蓋内出血（0.5%）、硬膜外血腫（頻度不明）

   ,

本剤は保存剤を含まないため、希釈後速やかに使用すること。また、バイアル中の残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 本剤を投与する場合は、0.2μmフィルターを通して投与すること。
2. 14.2.2 本剤は、pHが7より低い場合や他の輸液剤と直接接触した場合に沈殿する可能性がある。本剤は、中心ラインの専用ルーメン、又は専用の注入ラインを用いて単独で投与すること。
3. 14.2.3 24時間毎に薬剤を交換すること。残液は廃棄すること。

ラット、イヌ及びミニブタを用いた4週間までの反復毒性試験では、エンドセリン受容体拮抗薬の薬理作用に起因する精細管拡張が認められた。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人に本剤1mg/時^注2) を4時間、5mg/時^注2) を4時間、15mg/時^注2) を4時間の順に静脈内持続投与した時の、血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった。クラゾセンタンの薬物動態は、検討した用量範囲で用量比例性を認めた¹⁾ 。

   

   静脈内持続投与後の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ （n=12）
   AUC0-4（ng・h/mL）	115（104, 128）
   AUC4-8（ng・h/mL）	580（528, 638）
   AUC8-12（ng・h/mL）	1507（1345, 1689）
   AUC0-∞（ng・h/mL）	2366（2133, 2623）
   t1/2（h）	2.4（2.2, 2.6）
   CL（L/h）	35.5（32.0, 39.4）
   Vss（L）	9.9（7.5, 13.0）
   幾何平均値（95%信頼区間）

2. 16.1.2 くも膜下出血患者

   脳動脈瘤破裂に伴うくも膜下出血のクリッピング術後患者に、本剤を5mg/時^注2) 及び10mg/時で静脈内持続投与した時の、くも膜下出血発症後9日目±2日の血漿中クラゾセンタン濃度は下記のとおりであった。血漿中クラゾセンタン濃度は、用量依存的に増加した²⁾ 。

   血漿中クラゾセンタン濃度

   	5mg/時 （n=30）	10mg/時 （n=33）
   幾何平均値（ng/mL）	148.2	317.0

クラゾセンタンのヒト血漿タンパク結合率は97.6%であり、主にアルブミンに結合した³⁾ 。

健康成人男性4例に¹⁴C-クラゾセンタンを0.2mg/kg/時^注2) で3時間静脈内持続投与した時、血漿中放射能の93.4%が未変化体であった。尿及び糞中に排泄された放射能の大部分が未変化体であり、投与放射能の5%を超える代謝物は認められなかった⁴⁾ （外国人データ）。
ヒトにおける主な代謝経路はCYP2C9によるピリジン環のメチル基の水酸化であった^5),6) （in vitro）。

健康成人男性4例に¹⁴C-クラゾセンタンを0.2mg/kg/時^注2) で3時間静脈内投与した時、投与終了後192時間までにほとんどが未変化体として排泄され、投与放射能の80.9%が糞中、15.0%が尿中に排泄された⁴⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   健康成人8例及び重度腎障害患者8例にクラゾセンタンを1mg/時^注2) で6時間静脈内持続投与した時、健康成人に対する重度腎障害患者におけるクラゾセンタンのC_ss及びAUC_0-∞の幾何平均値の比はそれぞれ1.08及び1.08倍であった⁷⁾ （外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康成人8例及び軽度肝障害患者8例（Child-Pugh分類クラスA：A群）、中等度肝障害患者8例（Child-Pugh分類クラスB：B群）にクラゾセンタンを1mg/時^注2) で、重度肝障害患者8例（Child-Pugh分類クラスC：C群）に0.5mg/時^注2) で6時間静脈内持続投与した時、投与量で補正した健康成人に対するA群、B群及びC群におけるクラゾセンタンのC_ssの幾何平均値の比はそれぞれ1.35、2.10及び3.20倍であり、AUC_0-∞の幾何平均値の比はそれぞれ1.41、2.37及び3.79倍であった⁸⁾ （外国人データ）。,,,

1. 16.7.1 in vitro試験

   クラゾセンタンはOATP1B1、OATP1B3及びBCRPの基質である。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人男性13例にリファンピシン（OATP1B1及びOATP1B3の阻害薬）600mgを30分かけて静脈内持続投与し、その直後にクラゾセンタンを15mg/時^注2) で3時間静脈内持続投与した時、クラゾセンタン単独投与時に対する併用投与時のクラゾセンタンのC_max及びAUC_0-∞の幾何平均値の比は3.13及び3.88であった⁹⁾ （外国人データ）。,

1. 17.1.1 国内第III相試験（コイリング術後患者）

   脳動脈瘤破裂に伴うくも膜下出血のコイリング術後患者を対象に、くも膜下出血発症後48時間以内にクラゾセンタンの投与を開始し、本剤10mg/時又はプラセボを最大15日間静脈内持続投与した。対象は術前のWFNS分類I～IV及びFisher分類3の患者とした。また、術後に血管領域の1/3以上を侵す広範囲な脳梗塞を認めた患者は除外した。最初の主要評価項目は、脳血管攣縮に関連した新規脳梗塞、脳血管攣縮に関連した遅発性虚血性神経脱落症状及び原因を問わない死亡を一つ以上発現した割合とした。この発現割合は、プラセボ群が28.8%（32/111例）及び本剤10mg/時群が13.6%（14/103例）であり、本剤10mg/時群において統計的に有意な低下を認めた（プラセボ群vs.本剤10mg/時群：p=0.0055）。最初の主要評価項目を達成したことから、あらゆる理由による新規脳梗塞、遅発性虚血性神経脱落症状及び死亡（二つ目の主要評価項目）を一つ以上発現した割合を評価した。この発現割合は、プラセボ群が41.4%（46/111例）及び本剤10mg/時群が33.0%（34/103例）であった（プラセボ群vs.本剤10mg/時群：p=0.1871）。中等度以上の脳血管攣縮の発現割合は、プラセボ群が49.5%（55/111例）及び本剤10mg/時群が28.4%（31/109例）であった。
   副作用の発現頻度は、プラセボ群が18.0%（20/111例）及び本剤10mg/時群が36.7%（40/109例）であった。本剤10mg/時群で10%以上発現した副作用は、胸水13.8%（15/109例）及び肺水腫11.9%（13/109例）であった¹⁰⁾ 。,

2. 17.1.2 国内第III相試験（クリッピング術後患者）

   脳動脈瘤破裂に伴うくも膜下出血のクリッピング術後患者を対象に、くも膜下出血発症後48時間以内にクラゾセンタンの投与を開始し、本剤10mg/時又はプラセボを最大15日間静脈内持続投与した。対象は術前のWFNS分類I～IV及びFisher分類3の患者とした。また、術後に血管領域の1/3以上を侵す広範囲な脳梗塞を認めた患者は除外した。最初の主要評価項目は、脳血管攣縮に関連した新規脳梗塞、脳血管攣縮に関連した遅発性虚血性神経脱落症状及び原因を問わない死亡を一つ以上発現した割合とした。この発現割合は、プラセボ群が39.6%（42/106例）及び本剤10mg/時群が16.2%（17/105例）であり、本剤10mg/時群において統計的に有意な低下を認めた（プラセボ群vs.本剤10mg/時群：p=0.0001）。最初の主要評価項目を達成したことから、あらゆる理由による新規脳梗塞、遅発性虚血性神経脱落症状及び死亡（二つ目の主要評価項目）を一つ以上発現した割合を評価した。この発現割合は、プラセボ群が57.5%（61/106例）及び本剤10mg/時群が45.7%（48/105例）であった（プラセボ群vs.本剤10mg/時群：p=0.0880）。中等度以上の脳血管攣縮の発現割合は、プラセボ群が55.0%（61/111例）及び本剤10mg/時群が24.8%（27/109例）であった。
   副作用の発現頻度は、プラセボ群が12.6%（14/111例）及び本剤10mg/時群は33.9%（37/109例）であった。本剤10mg/時群で10%以上発現した副作用は、胸水12.8%（14/109例）及び肺水腫10.1%（11/109例）であった¹¹⁾ 。,

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人35例にクラゾセンタンを20mg/時^注3) で3時間静脈内持続投与した後、続いてクラゾセンタンを60mg/時^注3) で3時間静脈内持続投与し、QT間隔に及ぼす影響を検討した。結果、QTcFのベースラインからの変化量に対するプラセボ投与時との差の90%信頼区間の上限値は、20mg/時及び60mg/時でそれぞれ最大7.6msec（投与2.5時間後）及び14.8msec（投与10時間後）であった¹²⁾ （外国人データ）。,,

   注3) 本剤の承認用量は10mg/時である。

クラゾセンタンはET_A受容体に対して選択的な拮抗作用を示し、¹²⁵I-ET-1結合に対するK_i値は0.13～1.7nMであった¹³⁾ 。

1. 18.2.1 摘出組織に対する作用

   クラゾセンタンはラットから摘出した大動脈のET-1刺激誘発収縮（ET_A受容体介在性）及び気管のサラフォトキシンS6c刺激誘発収縮（ET_B受容体介在性）を阻害し、そのpA₂値はそれぞれ9.5及び6.4であり、ET_B受容体と比較してET_A受容体に対して1000倍以上の選択性を示した¹³⁾ 。

2. 18.2.2 脳血管攣縮に対する作用

   ニューロペプチドであるET-1は、ET_A受容体を介して強力な血管収縮作用を示し、脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の脳血管攣縮とそれに続く遅発性虚血性神経脱落症状及び脳梗塞の病態生理に関与している¹⁴⁾ 。クラゾセンタンはイヌ及びウサギのくも膜下出血モデルにおいて脳血管攣縮を抑制した^13),15) 。