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1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child Pugh 分類C）

   患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇するおそれがある。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後5日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では生殖毒性が報告されている。妊娠ウサギに、ヒトの臨床曝露量の1.1倍以上の曝露量でオデビキシバットを投与された全用量群の胎児7例（オデビキシバットに曝露された群の全胎児の1.3%）に心血管系の奇形（心室憩室、小心室及び大動脈弓拡張）が認められた¹⁾ 。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）で、母動物へ投与後授乳された乳児への曝露が認められている¹⁾ 。

体重5kg未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

以下の使用方法を十分指導すること。

• 投与直前にカプセル型容器を開けて、容器内の顆粒剤を飲食物とともに投与すること。,
• カプセル型容器ごと服用しないこと。

1. 16.1.1 単回投与

   外国人健康成人にオデビキシバット0.1、0.3、1、3及び10mgを単回経口投与したとき、3mgを投与した6例中2例、10mgを投与した6例中5例で定量可能な血漿中薬物濃度［定量下限＝0.05ng/mL］が認められた。10mgを投与したときのC_max及びAUC_0-tの幾何平均値［幾何変動係数（CV%）］はそれぞれ0.16ng/mL（85.6%）及び0.58ng・h/mL（39.0%）であり、T_maxの中央値は4.04時間であった²⁾ 。
   日本人健康成人にオデビキシバット3mgを単回経口投与したとき、投与後1.5～8時間で血漿中薬物濃度は6例中5例に検出された。C_max及びAUC_0-lastの平均値（標準偏差）はそれぞれ0.06385（0.03223）ng/mL及び0.29（0.10）h・ng/mLであり、T_maxの中央値は6.000時間であった³⁾ 。

2. 16.1.2 反復投与

   外国人健康成人にオデビキシバット1若しくは3mgを1日1回、又は1.5mgを1日2回7日間反復経口投与したとき、3mgを1日1回及び1.5mgを1日2回の投与において定量可能な血漿中濃度が認められた。血漿中濃度が0.1ng/mLを超えた被験者は認められなかった²⁾ 。日本人健康成人にオデビキシバット3mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、投与後1～8時間で血漿中薬物濃度は6例中6例に検出された。C_max及びAUC_0-lastの平均値（標準偏差）はそれぞれ0.07080（0.01465）ng/mL、0.23（0.19）h・ng/mLであり、T_maxの中央値は3.500時間であった³⁾ 。

1. 16.2.1 投与方法の影響

   高脂肪食（800～1,000キロカロリーで食事の総カロリー量の約50%が脂肪）とカプセル剤の同時投与は、カプセル剤の空腹時の投与と比較してC_maxが約72%、AUC_0-24が約62%低下した。オデビキシバットの顆粒剤をアップルソースに振りかけた場合、カプセル剤の空腹時投与と比較して、C_maxが約39%、AUC_0-24が約36%低下した⁴⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 バイオアベイラビリティ

   オデビキシバットは経口投与後ほとんど吸収されない。ヒトにおける絶対的バイオアベイラビリティのデータはない。最高血漿濃度（C_max）は1～5時間以内に達する。小児患者（年齢0.8～16.0歳、体重5.6～55.2kg）のトラフ値は、40μg/kg/日及び120μg/kg/日の患者の83%及び80%の検体で検出限界以下であった。
   母集団薬物動態解析から推定された小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者における40μg/kg/日及び120μg/kg/日の投与量のC_maxの値はそれぞれ0.211ng/mL及び0.623ng/mLであり、AUC値はそれぞれ2.26ng・h/mL及び5.99ng・h/mLであった⁵⁾ （外国人データ）。

オデビキシバットは、ヒト血漿蛋白に99%以上結合する。母集団薬物動態解析から、海外第III相試験に組み入れられた小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者に40μg/kg/日及び120μg/kg/日を投与したときの見かけの分布容積（V/F）は、それぞれ614L及び799Lと推定された⁵⁾ 。患者の体重を70kgとした場合のV/Fは2510Lと予測される⁵⁾ （外国人データ）。

ヒト肝細胞における代謝割合は、8.2～22.6%であった⁶⁾ 。

健康成人に放射性標識したオデビキシバット3000μgを単回経口投与した場合、糞便中に投与量の82.9%、尿中に0.002%未満が排泄された。糞中の97%以上が未変化体として排泄された⁷⁾ （外国人データ）。
母集団薬物動態解析から、海外第III相試験に組み入れられた小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者に40μg/kg/日及び120μg/kg/日を投与したときの見かけの総クリアランス（CL/F）は、それぞれ398L/hr及び438L/hrと推定された。患者の体重を70kgとした場合のCL/Fは2180L/hrと予測され、半減期の平均値は約2.5時間である⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル

   健康女性被験者（25例）にオデビキシバット3mgと経口避妊薬（エチニルエストラジオール（EE）0.03mg／レボノルゲストレル（LVN）0.15mg）を単回併用投与したとき、オデビキシバット併用時の非併用時に対するEEのAUC_0-infは83%、LVNのAUC_0-infは88%であった⁸⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 ミダゾラム

   健康被験者（20例）を対象にオデビキシバット7.2mgにミダゾラム2mgを単回併用投与したとき、オデビキシバット併用時の非併用時に対するミダゾラムのAUC_0-infは72%、1-OHミダゾラムのAUC_0-infは86%であった⁹⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 イトラコナゾール

   健康被験者（21例）にイトラコナゾール200mgとオデビキシバット7.2mgを単回併用投与したとき、イトラコナゾール併用時の非併用時に対するオデビキシバットのAUC_0-infは151%であった⁹⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   非盲検第III相試験において、日本人進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者（体重5kg超）にオデビキシバット40μg/kgを1日1回12週間、12週以降は安全性に問題がない場合120μg/kgを1日1回、24週以降は40μg/kg又は120μg/kg（最大7200μg）を1日1回経口投与した。
   なお、同意取得時に生後6ヵ月以上18歳未満で、PFIC-1又はPFIC-2と診断されている患者をコホート1（2例）、コホート1に該当しない生後3ヵ月以上のPFIC患者又はコホート1の組み入れ期間終了後の患者をコホート2（1例）とした。
   主要評価項目は、ベースラインから24週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度が70%以上低下又は24週時に70μmol/L以下に到達した患者の割合、及び24週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合とした。
   ベースラインから24週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度が70%以上低下又は24週時に70μmol/L以下に到達した患者の割合は、コホート1では50.0%（1/2例）、コホート2では0.0%（0/1例）であり、24週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合は、コホート1の2例は77.7%及び0.3%、コホート2の1例は77.4%であった。
   コホート1及びコホート2で副作用は認められなかった（48週）¹⁰⁾ 。

2. 17.1.2 海外第III相試験

   無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験において、6ヵ月以上18歳以下かつ体重5kg超の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC-1又はPFIC-2）患者（62例）を対象に、オデビキシバット40μg/kg、120μg/kg（最大7200μg）又はプラセボを1日1回24週間経口投与した。
   主要評価項目は、24週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度がベースラインから70%以上低下又は24週時に70μmol/L以下に達した患者の割合とした。24週間の投与期間にわたる観察者報告アウトカム（ObsRO）尺度に基づく患者レベルでの痒み評価が改善した割合を副次的評価項目とし、結果は下表のとおりであった。

   有効性 評価項目	プラセボ群 （20例）	オデビキシバット群
   		40μg/kg/日 （23例）	120μg/kg/日 （19例）	合計 （42例）
   24週時に血清中胆汁酸濃度が低下した患者の割合
   例数（%） （95%信頼区間）	0（0.0） （0.0, 16.8）	10（43.5） （23.2, 65.5）	4（21.1） （6.1, 45.6）	14（33.3） （19.6, 49.6）
   プラセボとの差 （95%信頼区間）a）	−	44.1 （23.6, 64.6）	21.6 （-0.5, 43.8）	30.7 （12.6, 48.8）
   片側p値b）	−	0.0003	0.0174	0.0015
   24週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合
   改善割合% 平均値±SD	28.7±5.2	58.3±6.2	47.7±8.1	53.5±5.0
   プラセボとの差 （95%信頼区間）c）	−	28.2 （9.8, 46.6）	21.7 （1.9, 41.5）	25.0 （8.5, 41.5）
   欠測は未達成として補完 a）PFICの病型（1型、2型）を層別因子とした要約スコア統計量による点推定値及びMiettinen-Nurminen法によるCI b）有意水準片側2.5%、PFICの病型（1型、2型）を層別因子としたCMH検定、閉手順（本薬群併合で帰無仮説が棄却された場合に40μg/kg群及び120μg/kg群で仮説検定を実施）による多重性調整 c）起床時及び就寝時のベースラインのスコアを共変量とし、群、PFICの病型（1型、2型）、年齢カテゴリー（生後6ヵ月以上5歳以下、6歳以上12歳以下、13歳以上18歳以下）を固定効果とした共分散分析

   副作用発現率は本剤40μg/kg群で30.4%（7/23例）、120μg/kg群で36.8%（7/19例）であった。主な副作用は40μg/kg群で血中ビリルビン増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、及び下痢が各8.7%（各2/23例）、120μg/kg群で血中ビリルビン増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、及び下痢が各10.5%（各2/19例）であった¹¹⁾ 。

3. 17.1.3 海外第III相継続投与試験

   非盲検第III相継続投与試験において、海外第III相試験から移行した進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者（コホート1：56例（海外第III相試験でオデビキシバット群37例、プラセボ群19例））、及び年齢不問かつ体重5kg以上で、血清中胆汁酸濃度の上昇及び胆汁うっ滞性そう痒を伴う進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（病型不問）患者（コホート2：60例）を対象に、オデビキシバット40μg/kg又は120μg/kgを1日1回72週間経口投与した。
   主要評価項目は、72週時の空腹時血清中胆汁酸濃度のベースラインからの変化とした。72週時までの投与期間における観察者報告アウトカム（ObsRO）尺度に基づく患者レベルでの痒み評価が改善した割合を副次的評価項目とし、結果は下表のとおりであった。

   有効性 評価項目	コホート1		コホート2 60例
   	プラセボ／ オデビキシバット 19例	オデビキシバット／ オデビキシバット 37例
   72週時の空腹時血清中胆汁酸濃度（μmol/L）のベースラインa）からの変化
   例数	15	28	43
   平均変化量 （SD）	-104.00 （167.32）	-139.84 （172.07）	-57.97 （137.99）
   変化率%の中央値	-18.04	-58.47	-24.83
   72週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合
   例数	12	26	31
   平均値%±SD	55.2±38.7	38.6±34.9	77.3±28.1
   a）オデビキシバット／オデビキシバット群では先行試験である海外第III相試験の投与開始前の値をベースライン値とした。

   副作用発現率は38.8%（45/116例）であった。主な副作用は下痢12.1%（14/116例）、血中ビリルビン増加10.3%（12/116例）、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加6.0%（7/116例）であった¹²⁾ 。

オデビキシバットは、回腸胆汁酸トランスポーター（IBAT）の可逆的かつ強力な選択的阻害剤である。遠位回腸に局所的に作用して、胆汁酸（主に胆汁酸塩の形態）の再取り込みを減少させ、結腸を通過する胆汁酸のクリアランスを増加させ、血清中の胆汁酸濃度を低下させる。