2.2 リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、ホスフェニトインナトリウム水和物、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品、デキサメタゾン（全身投与）（単回投与を除く）、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ボノプラザンフマル酸塩）を投与中の患者

3. 組成・性状

3.1 組成

ジャルカ配合錠

有効成分

1錠中
ドルテグラビルナトリウム52.62mg（ドルテグラビルとして50mg）
リルピビリン塩酸塩27.50mg（リルピビリンとして25mg）

添加剤

D-マンニトール、結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポリソルベート20、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

3.2 製剤の性状

ジャルカ配合錠

剤形・性状		帯紅白色のフィルムコーティング錠
識別コード		SV J3T
表（長径×短径）		約14.3mm×約7.2mm
裏
側面（厚さ）		約5.7mm
質量		515mg

4. 効能又は効果

HIV-1感染症

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 本剤は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（ヒト免疫不全ウイルス［HIV］-1 RNA量が50copies/mL未満）が得られており、本剤の有効成分に対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者に使用すること。,

5.2 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。

5.3 本剤はドルテグラビル及びリルピビリンの固定用量を含有する配合剤であるので、リルピビリンの用量調節が必要な患者には個別のリルピビリン製剤（エジュラント錠）を用いること。,

6. 用法及び用量

通常、成人には1回1錠（ドルテグラビルとして50mg及びリルピビリンとして25mg）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 本剤は、HIV-1感染症に対して1剤で治療を行うものであるため、他の抗HIV薬と併用しないこと。ただし、リルピビリンを追加投与する必要がある場合を除く。,

7.2 本剤とリファブチンを併用する場合は、リルピビリン製剤を1回25mg1日1回併用すること。なお、リファブチンの併用を中止した場合は、リルピビリン製剤の投与を中止すること。,,,

8. 重要な基本的注意

8.1 本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。

8.2 *本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
- 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
- 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。
- 本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
- 担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

8.3 抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

8.4 肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。,

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 不整脈を起こしやすい患者
低カリウム血症、著しい徐脈、急性心筋虚血、うっ血性心不全、先天性QT延長症候群等の患者では、QT延長により不整脈が発現するおそれがある。リルピビリン75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている。,

9.1.2 B型又はC型肝炎ウイルス重複感染患者
肝機能の悪化のおそれがある。
ドルテグラビル及びリルピビリンを併用投与した臨床試験において、C型肝炎ウイルス重複感染患者では、肝機能検査値上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった。
ドルテグラビル単剤の臨床試験において、B型又はC型肝炎ウイルス重複感染患者では、トランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度が非重複感染患者より高かった。
また、リルピビリン単剤の臨床試験において、B型又はC型肝炎ウイルス重複感染患者では、肝臓関連有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現頻度が非重複感染患者より高かった。,

9.5 妊婦

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
海外の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が、受胎前からドルテグラビル含有製剤を服用していた妊婦から生まれた児9460例中10例（0.11%、95%信頼区間0.06-0.19）に報告されており、ドルテグラビルを含まない抗HIV薬を服用していた妊婦から生まれた児23664例中25例（0.11%、95%信頼区間0.07-0.16）、HIV陰性の妊婦から生まれた児170723例中108例（0.07%、95%信頼区間0.05-0.08）に報告されている¹⁾ 。
ドルテグラビルはヒト胎盤を通過する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する胎児臍帯血漿中濃度の比（中央値［範囲］）は、1.28［1.21-1.28］であることが報告されている²⁾（外国人データ）。
妊娠中期及び妊娠後期の妊婦にリルピビリンを投与した時、出産後と比較し、リルピビリンの血中濃度低下が認められている。

9.6 授乳婦

授乳を避けさせること。一般に、乳児へのHIV感染を防ぐため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳をすべきでない。
ドルテグラビルはヒト乳汁中に移行する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比（中央値［範囲］）は、0.033［0.021-0.050］であることが報告されている²⁾（外国人データ）。
リルピビリンはヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。リルピビリンは動物試験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。

10. 相互作用

ドルテグラビルは主にUGT1A1で代謝され、一部CYP3A4でも代謝される。また、ドルテグラビルは有機カチオントランスポーター2（OCT2）及びMultidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1）を阻害する。リルピビリンは主にCYP3Aにより代謝される。,,

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシンリファジン ,	ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A4及びUGT1A1誘導作用により、ドルテグラビルの代謝が促進される。また、CYP3A4誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
カルバマゼピンテグレトールフェニトインアレビアチン等ホスフェニトインナトリウム水和物ホストインフェノバルビタールフェノバール等 ,	ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A4及びUGT1A1誘導作用により、ドルテグラビルの代謝が促進される。また、CYP3A4誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A4及びUGT1A1誘導作用により、ドルテグラビルの代謝が促進される。また、CYP3A4誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
デキサメタゾン（全身投与）（単回投与を除く）デカドロン等	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	デキサメタゾンのCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールオメプラールオメプラゾンランソプラゾールタケプロンラベプラゾールナトリウムパリエットエソメプラゾールマグネシウム水和物ネキシウムボノプラザンフマル酸塩タケキャブ ,	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ピルシカイニド塩酸塩水和物	ピルシカイニドの血中濃度を増加させる可能性がある。併用により、ピルシカイニドで重大な副作用として報告されている心室頻拍、洞停止及び心室細動等の発現及び重篤化があらわれるおそれがある。	ドルテグラビルのOCT2及びMATE1の阻害作用により、ピルシカイニドの排出が阻害される可能性がある。
制酸剤、多価カチオン含有製剤乾燥水酸化アルミニウムゲル沈降炭酸カルシウム等	ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。本剤は制酸剤、多価カチオン含有製剤投与の4時間以上前又は6時間以上後に投与すること。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される。
鉄剤、カルシウム含有製剤（サプリメント等）	ドルテグラビルの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。食事と同時に摂取する場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製剤投与の4時間以上前又は6時間以上後の投与が推奨される。	鉄、カルシウムと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される。
メトホルミン塩酸塩	ドルテグラビルがメトホルミンの血中濃度を上昇させる。注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること。	ドルテグラビルのOCT2及びMATE1の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある。
リファブチン ,	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	リファブチンのCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
H₂遮断剤ファモチジンシメチジンニザチジンラニチジン塩酸塩	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。本剤はH₂遮断剤投与の4時間以上前又は12時間以上後に投与すること。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。
クラリスロマイシンエリスロマイシン	リルピビリンの血中濃度が上昇する可能性がある。代替としてアジスロマイシン等を考慮すること。	これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、リルピビリンの代謝が阻害される。
メサドン塩酸塩	リルピビリンがメサドンの血中濃度を低下させることがある。	機序不明
*QT延長を起こすことが知られている薬剤アミオダロン塩酸塩ソタロール塩酸塩等 ,	QT延長、心室性頻拍（Torsade de Pointesを含む）が発現するおそれがある。	リルピビリン75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

11.1.1 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）
初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

11.1.2 肝機能障害（1％未満）、黄疸（頻度不明）
AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,

11.2 その他の副作用

	2％以上	1～2％未満	1％未満	頻度不明
免疫系				免疫再構築炎症反応症候群
代謝				食欲減退、体脂肪の再分布/蓄積
精神・神経系	頭痛	不眠症、異常な夢、浮動性めまい	うつ病、睡眠障害、自殺念慮/自殺企図、抑うつ気分、傾眠、不安
消化器	下痢	悪心、鼓腸	腹痛、上腹部痛、腹部不快感	嘔吐
肝臓				肝炎
皮膚			発疹、そう痒
全身症状			疲労
筋骨格			関節痛	筋肉痛
臨床検査			体重増加	トランスアミナーゼ上昇、血清クレアチニン増加、総ビリルビン増加、CK増加

13. 過量投与

13.1 処置
ドルテグラビルは血液透析により除去される可能性は低いことが報告されている⁴⁾^,⁵⁾。リルピビリンは高い蛋白結合率を有するため、血液透析により除去できる可能性は低い。

16. 薬物動態

16.1 血中濃度

16.1.1 単回経口投与

健康成人16例に本剤を食後に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータを表-1に示す⁶⁷⁾。

表-1 健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータ
平均値±標準偏差、16例注1）中央値（範囲）
	C_max （μg/mL）	T_max^注1）（h）	AUC_0-inf （μg・h/mL）	t_1/2 （h）
ドルテグラビル	4.2±0.6	3.0 （1.0～5.0）	93.9±25.1	17.5±2.8
リルピビリン	0.1±0.05	4.5 （3.5～6.0）	4.2±1.1	39.1±12.1

健康成人113例に本剤を食後に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及び血漿中リルピビリン濃度推移を図-1及び図-2に、血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータを表-2に示す³⁾。ドルテグラビルは経口投与により速やかに吸収され、投与後約3時間で最高血漿中濃度に達した。リルピビリンは経口投与後約4時間で最高血漿中濃度に達した（外国人データ）。

図-1　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値＋標準偏差、113例）

図-2　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中リルピビリン濃度推移（平均値＋標準偏差、113例）

表-2　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータ
平均値±標準偏差、113例注1）中央値（範囲）
	C_max （μg/mL）	T_max^注1）（h）	AUC_0-inf （μg・h/mL）	t_1/2 （h）
ドルテグラビル	3.7±0.6	3.0 （0.5～6.0）	66.9±16.0	14.8±3.1
リルピビリン	0.1±0.03	4.0 （1.0～9.0）	3.5±1.4	55.8±21.8

健康成人男性6例及び女性4例にドルテグラビル50mgを空腹時に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移を図-3に、ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表-3に示す。ドルテグラビルは投与後約3時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は約15時間であった⁶⁾ 。

図-3　健康成人にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値＋標準偏差、10例）

表-3　健康成人にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
平均値±標準偏差、10例注1）中央値（範囲）
C_max （μg/mL）	T_max^注1）（h）	AUC_0-inf （μg・h/mL）	t_1/2 （h）	C₂₄ （μg/mL）
2.37±1.23	3.0（2.0～4.0）	47.7±24.6	14.7±1.56	0.73±0.36

健康成人にリルピビリン25mgを食後に単回経口投与した時、血漿中リルピビリン濃度は投与後5時間（中央値）に最高血漿中濃度［144.3ng/mL（平均値）］に達し、約43時間（平均値）の消失半減期で消失した。平均AUC_0-infは4542ng・h/mLであった（表-4及び図-4）⁷⁾ 。

図-4　健康成人にリルピビリン25mgを食後単回経口投与した時の血漿中リルピビリン濃度-時間推移（平均値＋標準偏差、8例）

表-4　健康成人にリルピビリン25mgを食後単回経口投与した時の血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ
平均値±標準偏差、8例注1）中央値（範囲）
C_max （ng/mL）	T_max^注1）（h）	AUC_0-inf （ng・h/mL）	t_1/2 （h）
144.3±49.66	5.00（2.00～6.00）	4542±2001	43.0±10.9

16.1.2 反復経口投与

成人HIV感染症患者にドルテグラビル50mgを1日1回投与した時における後期第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の母集団薬物動態解析で推定した定常状態におけるドルテグラビルの薬物動態パラメータを表-5に示す（外国人データ）。

表-5　成人HIV感染症患者における定常状態でのドルテグラビルの薬物動態パラメータ
母集団薬物動態解析に基づく推定値幾何平均（CV％）
パラメータ	ドルテグラビル50mg1日1回
AUC_0-24（μg・h/mL）	53.6（27）
C_max（μg/mL）	3.67（20）
C_tau（μg/mL）	1.11（46）

抗HIV薬による治療経験のないHIV-1感染症患者に、リルピビリン25mgを1日1回反復経口投与した第Ⅲ相試験（C209及びC215試験）の成績を用いた母集団薬物動態解析より得た血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ（96週時におけるベイズ推定値）を表-6に示す（外国人データ）。

表-6　HIV-1感染症患者における血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ推定値
母集団薬物動態解析に基づく96週時におけるベイズ推定値
パラメータ	平均値±標準偏差	中央値（範囲）
AUC_0-24（ng・hr/mL）	2235±851	2096（198～7307）
C₀（ng/mL）	78±35	73（2～288）

16.1.3 生物学的同等性
健康成人113例に本剤とドルテグラビル（50mg）及びリルピビリン（25mg）を食後に単回経口投与し、単剤併用投与時と配合剤投与時の曝露量を比較した。本剤投与時のAUC_0-t及びC_maxは、単剤併用投与時と比較してドルテグラビルではそれぞれ約4％及び約5％増加し、リルピビリンでは約11％及び約12％増加した。本剤投与時とドルテグラビル単剤及びリルピビリン単剤の併用投与時のドルテグラビル及びリルピビリンのAUC_0-t及びC_maxは、生物学的同等性の判定基準（平均値の比の90％信頼区間が0.80～1.25の範囲内）を満たした³⁾ （外国人データ）。

16.2 吸収

16.2.1 食事の影響
本剤を食後に投与した時、ドルテグラビル及びリルピビリンの曝露量が増加した。空腹時と比べて中及び高脂肪食では、ドルテグラビルのAUC_（0-inf）は約87％、C_maxは約75％及び約72％増加し、リルピビリンのAUC_（0-inf）は約57％及び72％、C_maxは89％及び117％増加した⁸⁾ （外国人データ）。

16.3 分布

16.3.1 ドルテグラビル
1. (1) 血漿蛋白結合率
  In vitroでの、ドルテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は約99.3％であった⁹⁾ 。
2. (2) 分布容積
  健康成人男性にドルテグラビル20mg（懸濁液）^注）を単回経口投与した時の見かけの分布容積は12.5Lであった（外国人データ）。
3. (3) 血球移行性
  ヒトでの血液/血漿比（平均値）は0.441～0.535であり、ドルテグラビルの血球移行率は低かった（5％未満）。
4. (4) 非結合型薬物
  血漿中ドルテグラビルの遊離分画は健康成人で約0.2～1.1％、中等度の肝機能障害患者で約0.4～0.5％、重度の腎機能障害患者で約0.8～1.0％、HIV感染症患者で0.5％であった（外国人データ）。
5. (5) 脳脊髄液への移行
  ドルテグラビルは脳脊髄液中にも分布する。ドルテグラビル50mg及びアバカビル600mg・ラミブジン300mgが併用投与された抗HIV薬による治療経験のない成人HIV感染症患者11例において、ドルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）は18ng/mLであり、血漿中濃度の0.11～0.66％であった（外国人データ）。
6. (6) 組織内分布
  ドルテグラビルは女性及び男性の生殖器に分布する。
  健康成人女性にドルテグラビル50mg/日を5～7日間経口投与した時の子宮頸膣液、子宮頸部組織及び膣組織におけるドルテグラビルのAUCは定常状態での血漿中ドルテグラビルのAUCの6～10％であった（外国人データ）。
  また、健康成人男性にドルテグラビル50mg/日を8日間経口投与した時の精液及び直腸組織におけるドルテグラビルのAUCは定常状態での血漿中ドルテグラビルのAUCの7及び17％であった（外国人データ）。

16.3.2 リルピビリン
1. (1) 血漿蛋白結合率
  In vitroでの、リルピビリンのヒト血漿蛋白結合率は約99.7％であった。
2. (2) 結合蛋白
  In vitro試験で、リルピビリンは主にアルブミンに結合した（平衡透析法）¹⁰⁾ 。

16.4 代謝

16.4.1 ドルテグラビル
1. (1) 代謝酵素
  In vitro試験で、ドルテグラビルは主にUGT1A1で、一部UGT1A3、UGT1A9でグルクロン酸抱合された¹¹⁾ 。また、ドルテグラビルはCYP3A4でも一部代謝された¹²⁾ 。

16.4.2 リルピビリン
In vitro試験で、リルピビリンは主にCYP3Aにより代謝された¹³⁾ 。

16.5 排泄

16.5.1 ドルテグラビル
健康成人にドルテグラビル20mg^注）を単回経口投与した時の主な排泄経路は糞であり、経口投与量の53％が未変化体として糞中に排泄された。また、尿中には経口投与量の31％が排泄され、その内訳は18.9％がエーテル型グルクロン酸抱合体、3.6％がN-脱アルキル体、3.0％がベンジル位の酸化体であり、未変化体は1％未満であった（外国人データ）。
健康成人に¹⁴C-ドルテグラビル20mg（懸濁液）^注）を単回経口投与した時の総投与量の約9.7％が酸化的代謝物として尿糞中に回収された（外国人データ）。

16.5.2 リルピビリン
健康成人に¹⁴C-リルピビリン（液剤）150mg^注）を単回経口投与した時、投与した総放射能の85％（平均値）が糞中、6.1％（平均値）が尿中から回収された。糞中及び尿中の未変化体の割合は、それぞれ投与量の25％（平均値）及び1％未満であった¹⁴⁾ （外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 腎機能障害患者

(1) ドルテグラビル

重度腎機能障害（8例、クレアチニンクリアランス（Ccr）：30mL/min未満）を有する患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の結果は表-7のとおりであった¹⁷⁾ （外国人データ）。

表-7　健康成人及び重度の腎機能障害患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
幾何平均（CV％）
薬物動態パラメータ	健康成人（8例）	重度腎機能障害患者（8例）（Ccr：30mL/min未満）
C_max（μg/mL）	1.86（45）	1.50（34）
AUC_0-inf（μg・h/mL）	37.1（58）	23.5（48）
t_1/2（h）	15.4（15）	12.7（31）

(2) リルピビリン
腎機能障害患者を対象とした試験は実施していないが、リルピビリンの腎排泄は限定的であるため、腎機能障害によりリルピビリンの排泄にほとんど影響を及ぼさないと推察される¹⁰⁾^,¹⁴⁾ （外国人データ）。

16.6.2 肝機能障害患者

(1) ドルテグラビル

中等度肝機能障害（8例、Child-Pugh分類：B）を有する患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の結果は表-8のとおりであった¹⁵⁾ （外国人データ）。

表-8　健康成人及び中等度肝機能障害患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
幾何平均（CV％）
薬物動態パラメータ	健康成人（8例）	中等度肝機能障害患者（8例）（Child-Pugh分類：B）
C_max（μg/mL）	1.80（49）	1.78（17）
AUC_0-inf（μg・h/mL）	37.3（47）	38.5（30）
C₂₄（μg/mL）	0.57（44）	0.59（36）

(2) リルピビリン

軽度肝機能障害（8例、Child-Pugh分類：A）及び中等度肝機能障害（8例、Child-Pugh分類：B）患者にリルピビリン25mgを1日1回反復経口投与した時の結果は表-9のとおりであった¹⁶⁾ （外国人データ）。

表-9　健康成人及び肝機能障害患者にリルピビリン25mgを反復経口投与した時の血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ	健康成人（8例）	軽度肝機能障害患者（8例）（Child-Pugh 分類：A）	最小二乗幾何平均の比［90％信頼区間］
C_max（ng/mL）	144.3（35.70）	187.0（66.31）	1.268 ［0.9804～1.641］
T_max（hr）	5.0［3.0～12.0］	5.0［2.0～24.0］	－
AUC₂₄（ng・hr/mL）	2152（538.1）	3206（1080）	1.467 ［1.144～1.881］
t_1/2（hr）	60.59（20.03）	80.82（33.17）^注1）	－

平均値（標準偏差）、T_max：中央値［範囲］注1）7例、注2）5例
薬物動態パラメータ	健康成人（8例）	中等度肝機能障害患者（8例）（Child-Pugh 分類：B）	最小二乗幾何平均の比［90％信頼区間］
C_max（ng/mL）	146.8（30.21）	143.5（49.69）	0.9496 ［0.7514～1.200］
T_max（hr）	5.0［3.0～5.0］	20.0［2.0～24.0］	－
AUC₂₄（ng・hr/mL）	2318（385.9）	2525（851.2）	1.052 ［0.8379～1.320］
t_1/2（hr）	56.01（21.31）	90.56（37.04）^注2）	－

16.6.3 妊婦、産婦
妊娠中期のHIV-1感染症患者（15例）に、リルピビリン25mgを1日1回投与した時、リルピビリンのC_max、AUC_24h及びC_minは、出産後（6～12週；11例）と比較してそれぞれ21％、29％及び35％減少し、妊娠後期（13例）では、それぞれ20％、31％及び42％減少した（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

16.7.1 In vitro
1. (1) 分布に関わるトランスポーター
  ドルテグラビルはヒトPgp及びBCRPの基質である¹⁸⁾^,¹⁹⁾ 。
2. (2) 排泄に関わるトランスポーター
  ドルテグラビルはヒトOAT1、OAT3、OCT2、MATE1及びMATE2-Kを介した輸送を阻害した（IC₅₀：それぞれ2.12、1.97、1.93、6.34及び24.8μM）²⁰⁾^,²¹⁾ 。

16.7.2 臨床薬物相互作用試験

(1) ドルテグラビル

ドルテグラビルを併用薬と投与した時の薬物動態パラメータの変化を表-10及び表-11に示す（外国人データ）。,,

表-10　ドルテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	ドルテグラビル併用時/非併用時の併用薬の薬物動態パラメータの幾何平均の比（90％信頼区間）
併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	C_tau又はC₂₄	AUC	C_max
エチニルエストラジオール0.035mg²²⁾	50mg 1日2回	15	1.02 （0.93,1.11）	1.03 （0.96,1.11）	0.99 （0.91,1.08）
メサドン 20-150mg²³⁾	50mg 1日2回	11	0.99 （0.91,1.07）	0.98 （0.91,1.06）	1.00 （0.94,1.06）
ミダゾラム3mg²⁴⁾	25mg 1日1回	10	－	0.95 （0.79,1.15）	－
Norelgestromin （国内未発売） 0.25mg²²⁾	50mg 1日2回	15	0.93 （0.85,1.03）	0.98 （0.91,1.04）	0.89 （0.82,0.97）
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 300mg　1日1回²⁵⁾	50mg 1日1回	15	1.19 （1.04,1.35）	1.12 （1.01,1.24）	1.09 （0.97,1.23）
メトホルミン 500mg　1日2回²⁶⁾	50mg 1日1回	14	－	1.79 （1.65,1.93）	1.66 （1.53,1.81）
メトホルミン 500mg　1日2回²⁶⁾	50mg 1日2回	14	－	2.45 （2.25,2.66）	2.11 （1.91,2.33）
ダクラタスビル 60mg　1日1回²⁷⁾	50mg 1日1回	12	1.06 （0.88,1.29）	0.98 （0.83,1.15）	1.03 （0.84,1.25）

表-11　併用薬がドルテグラビルの薬物動態に及ぼす影響
注1）ドルテグラビル50mg1日2回投与とリファンピシンを併用したドルテグラビル50mg1日2回投与との比較注2）ドルテグラビル50mg1日1回投与とリファンピシンを併用したドルテグラビル50mg1日2回投与との比較
併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	他剤併用時/非併用時のドルテグラビルの薬物動態パラメータの幾何平均の比（90％信頼区間）
併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	C_tau又はC₂₄	AUC	C_max
アタザナビル 400mg　1日1回²⁸⁾	30mg 1日1回	12	2.80 （2.52,3.11）	1.91 （1.80,2.03）	1.50 （1.40,1.59）
アタザナビル+リトナビル 300mg+100mg 1日1回²⁸⁾	30mg 1日1回	12	2.21 （1.97,2.47）	1.62 （1.50,1.74）	1.34 （1.25,1.42）
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 300mg　1日1回²⁵⁾	50mg 1日1回	15	0.92 （0.82,1.04）	1.01 （0.91,1.11）	0.97 （0.87,1.08）
ダルナビル+リトナビル 600mg+100mg 1日2回²⁹⁾	30mg 1日1回	15	0.62 （0.56,0.69）	0.78 （0.72,0.85）	0.89 （0.83,0.97）
エファビレンツ 600mg　1日1回³⁰⁾	50mg 1日1回	12	0.25 （0.18,0.34）	0.43 （0.35,0.54）	0.61 （0.51,0.73）
エトラビリン 200mg　1日2回³¹⁾	50mg 1日1回	15	0.12 （0.09,0.16）	0.29 （0.26,0.34）	0.48 （0.43,0.54）
エトラビリン+ダルナビル+リトナビル 200mg+600mg+100mg 1日2回³²⁾	50mg 1日1回	9	0.63 （0.52,0.76）	0.75 （0.69,0.81）	0.88 （0.78,1.00）
エトラビリン+ロピナビル・リトナビル 200mg+400mg・100mg 1日2回³²⁾	50mg 1日1回	8	1.28 （1.13,1.45）	1.11 （1.02,1.20）	1.07 （1.02,1.13）
ホスアンプレナビル+リトナビル 700mg+100mg 1日2回³³⁾	50mg 1日1回	12	0.51 （0.41,0.63）	0.65 （0.54,0.78）	0.76 （0.63,0.92）
ロピナビル・リトナビル 400mg・100mg 1日2回²⁹⁾	30mg 1日1回	15	0.94 （0.85,1.05）	0.97 （0.91,1.04）	1.00 （0.94,1.07）
乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム 20mL　単回³⁴⁾	50mg 単回	16	0.26 （0.21,0.31）	0.26 （0.22,0.32）	0.28 （0.23,0.33）
乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム 20mL 投与後2時間単回³⁴⁾	50mg 単回	16	0.70 （0.58,0.85）	0.74 （0.62,0.90）	0.82 （0.69,0.98）
総合ビタミン剤 1錠　1日1回³⁴⁾	50mg 単回	16	0.68 （0.56,0.82）	0.67 （0.55,0.81）	0.65 （0.54,0.77）
炭酸カルシウム 1200mg 単回（空腹時）³⁵⁾	50mg 単回	12	0.61 （0.47,0.80）	0.61 （0.47,0.80）	0.63 （0.50,0.81）
炭酸カルシウム 1200mg 単回（食後）³⁵⁾	50mg 単回	11	1.08 （0.81,1.42）	1.09 （0.84,1.43）	1.07 （0.83,1.38）
炭酸カルシウム 1200mg 投与後2時間単回³⁵⁾	50mg 単回	11	0.90 （0.68,1.19）	0.94 （0.72,1.23）	1.00 （0.78,1.29）
フマル酸第一鉄 324mg 単回（空腹時）³⁵⁾	50mg 単回	11	0.44 （0.36,0.54）	0.46 （0.38,0.56）	0.43 （0.35,0.52）
フマル酸第一鉄 324mg 単回（食後）³⁵⁾	50mg 単回	10	1.00 （0.81,1.23）	0.98 （0.81,1.20）	1.03 （0.84,1.26）
フマル酸第一鉄 324mg 投与後2時間単回³⁵⁾	50mg 単回	10	0.92 （0.74,1.13）	0.95 （0.77,1.15）	0.99 （0.81,1.21）
オメプラゾール 40mg　1日1回³⁶⁾	50mg 単回	12	0.95 （0.75,1.21）	0.97 （0.78,1.20）	0.92 （0.75,1.11）
prednisone （国内未発売） 60mg　1日1回（漸減）³⁷⁾	50mg 1日1回	12	1.17 （1.06,1.28）	1.11 （1.03,1.20）	1.06 （0.99,1.14）
リファンピシン^注1） 600mg　1日1回³⁸⁾	50mg 1日2回^注1）	11	0.28 （0.23,0.34）	0.46 （0.38,0.55）	0.57 （0.49,0.65）
リファンピシン^注2） 600mg　1日1回³⁸⁾	50mg 1日2回^注2）	11	1.22 （1.01,1.48）	1.33 （1.15,1.53）	1.18 （1.03,1.37）
リファブチン 300mg　1日1回³⁸⁾	50mg 1日1回	9	0.70 （0.57,0.87）	0.95 （0.82,1.10）	1.16 （0.98,1.37）
Tipranavir （国内未発売）+リトナビル 500mg+200mg 1日2回³⁹⁾	50mg 1日1回	14	0.24 （0.21,0.27）	0.41 （0.38,0.44）	0.54 （0.50,0.57）
テラプレビル 750mg　8時間毎⁴⁰⁾	50mg 1日1回	15	1.37 （1.29,1.45）	1.25 （1.20,1.31）	1.19 （1.11,1.26）
Boceprevir （国内未発売） 800mg　8時間毎⁴⁰⁾	50mg 1日1回	13	1.08 （0.91,1.28）	1.07 （0.95,1.20）	1.05 （0.96,1.15）
カルバマゼピン 300mg　1日2回⁴¹⁾	50mg 1日1回	14	0.27 （0.24,0.31）	0.51 （0.48,0.55）	0.67 （0.61,0.73）
ダクラタスビル 60mg　1日1回²⁷⁾	50mg 1日1回	12	1.45 （1.25,1.68）	1.33 （1.11,1.59）	1.29 （1.07,1.57）

(2) リルピビリン

リルピビリンと主な薬剤の併用による薬物動態への影響を表-12及び表-13に示す。,,

表-12　リルピビリンが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
算出不能：－
併用薬及び用量	リルピビリンの用量	例数	リルピビリン併用時/非併用時の併用薬の薬物動態パラメータの幾何平均の比（90％信頼区間）
併用薬及び用量	リルピビリンの用量	例数	C_min	AUC	C_max
ジダノシン 400mg 1日1回⁴²⁾	150mg 1日1回	13-21	－	1.12 （0.99,1.27）	0.96 （0.80,1.14）
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 300mg 1日1回⁴³⁾	150mg 1日1回	15-16	1.24 （1.10,1.38）	1.23 （1.16,1.31）	1.19 （1.06,1.34）
ダルナビル 800mg 1日1回⁴⁴⁾	150mg 1日1回	14-15	0.89 （0.68,1.16）	0.89 （0.81,0.99）	0.90 （0.81,1.00）
ロピナビル 400mg 1日2回⁴⁵⁾	150mg 1日1回	15	0.89 （0.73,1.08）	0.99 （0.89,1.10）	0.96 （0.88,1.05）
ラルテグラビル 400mg 1日2回⁴⁶⁾	25mg 1日1回	24	1.27 （1.01,1.60）	1.09 （0.81,1.47）	1.10 （0.77,1.58）
リファブチン 300mg 1日1回⁴⁷⁾	150mg 1日1回	14-17	1.01 （0.94,1.09）	1.03 （0.97,1.09）	1.03 （0.93,1.14）
リファンピシン 600mg 1日1回⁴⁸⁾	150mg 1日1回	15-16	－	0.99 （0.92,1.07）	1.02 （0.93,1.12）
ケトコナゾール（経口剤：国内未発売） 400mg 1日1回⁴⁹⁾	150mg 1日1回	14-15	0.34 （0.25,0.46）	0.76 （0.70,0.82）	0.85 （0.80,0.90）
オメプラゾール 20mg 1日1回⁵⁰⁾	150mg 1日1回	15-16	－	0.86 （0.76,0.97）	0.86 （0.68,1.09）
アセトアミノフェン 500mg 単回⁵¹⁾	150mg 1日1回	16	－	0.92 （0.85,0.99）	0.97 （0.86,1.10）
エチニルエストラジオール 0.035mg 1日1回⁵²⁾	25mg 1日1回	14-17	1.09 （1.03,1.16）	1.14 （1.10,1.19）	1.17 （1.06,1.30）
ノルエチステロン 1mg 1日1回⁵²⁾	25mg 1日1回	14-17	0.99 （0.90,1.08）	0.89 （0.84,0.94）	0.94 （0.83,1.06）
アトルバスタチン 40mg 1日1回⁵³⁾	150mg 1日1回	16	0.85 （0.69,1.03）	1.04 （0.97,1.12）	1.35 （1.08,1.68）
クロルゾキサゾン 500mg 単回⁵⁴⁾	150mg 1日1回	16	－	1.03 （0.95,1.13）	0.98 （0.85,1.13）
シルデナフィル 50mg 単回⁵⁵⁾	75mg 1日1回	15-16	－	0.97 （0.87,1.08）	0.93 （0.80,1.08）
R（-）メサドンメサドン 60～100mg 1日1回⁵⁶⁾	25mg 1日1回	12-13	0.78 （0.67,0.91）	0.84 （0.74,0.95）	0.86 （0.78,0.95）
S（+）メサドンメサドン 60～100mg 1日1回⁵⁶⁾	25mg 1日1回	12-13	0.79 （0.67,0.92）	0.84 （0.74,0.96）	0.87 （0.78,0.97）
メトホルミン 850mg 単回⁵⁷⁾	25mg 1日1回	20	－	0.99 （0.94,1.04）	1.02 （0.95,1.10）
テラプレビル 750mg　8時間毎 1日3回⁵⁸⁾	25mg 1日1回	16	0.89 （0.67,1.18）	0.95 （0.76,1.18）	0.97 （0.79,1.21）
シメプレビル 150mg 1日1回⁵⁹⁾	25mg 1日1回	21	0.96 （0.83,1.11）	1.06 （0.94,1.19）	1.10 （0.97,1.26）
ジゴキシン 0.5mg 単回⁶⁰⁾	25mg 1日1回	22	－	0.98 （0.93,1.04）	1.06 （0.97,1.17）

表-13　併用薬がリルピビリンの薬物動態に及ぼす影響
未算出：－注1）リルピビリン25mgを単剤として投与した時との比較
併用薬及び用量	リルピビリンの用量	例数	他剤併用時/非併用時のリルピビリンの薬物動態パラメータの幾何平均の比（90％信頼区間）
併用薬及び用量	リルピビリンの用量	例数	C_min	AUC	C_max
ジダノシン 400mg 1日1回⁴²⁾	150mg 1日1回	13-21	1.00 （0.92,1.09）	1.00 （0.95,1.06）	1.00 （0.90,1.10）
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 300mg 1日1回⁴³⁾	150mg 1日1回	15-16	0.99 （0.83,1.16）	1.01 （0.87,1.18）	0.96 （0.81,1.13）
ダルナビル+リトナビル 800mg+100mg 1日1回⁴⁴⁾	150mg 1日1回	14-15	2.78 （2.39,3.24）	2.30 （1.98,2.67）	1.79 （1.56,2.06）
ロピナビル・リトナビル 400mg・100mg 1日2回⁴⁵⁾	150mg 1日1回	15	1.74 （1.46,2.08）	1.52 （1.36,1.70）	1.29 （1.18,1.40）
ラルテグラビル 400mg 1日2回⁴⁶⁾	25mg 1日1回	24	1.03 （0.96,1.12）	1.12 （1.05,1.19）	1.12 （1.04,1.20）
リファブチン 300mg 1日1回⁴⁷⁾	150mg 1日1回	14-17	0.51 （0.48,0.54）	0.54 （0.50,0.58）	0.65 （0.58,0.74）
リファブチン 300mg 1日1回⁶¹⁾	25mg 1日1回	10-18	0.52 （0.46,0.59）	0.58 （0.52,0.65）	0.69 （0.62,0.76）
リファブチン 300mg 1日1回⁶¹⁾	50mg 1日1回	17-18	0.93 （0.85,1.01）^注1）	1.16 （1.06,1.26）^注1）	1.43 （1.30,1.56）^注1）
ファモチジン投与前12時間 40mg単回⁶²⁾	150mg 単回	22-24	－	0.91 （0.78,1.07）	0.99 （0.84,1.16）
ファモチジン投与前2時間 40mg単回⁶²⁾	150mg 単回	22-24	－	0.24 （0.20,0.28）	0.15 （0.12,0.19）
ファモチジン投与後4時間 40mg単回⁶²⁾	150mg 単回	22-24	－	1.13 （1.01,1.27）	1.21 （1.06,1.39）
リファンピシン 600mg 1日1回⁴⁸⁾	150mg 1日1回	15-16	0.11 （0.10,0.13）	0.20 （0.18,0.23）	0.31 （0.27,0.36）
ケトコナゾール（経口剤：国内未発売） 400mg 1日1回⁴⁹⁾	150mg 1日1回	14-15	1.76 （1.57,1.97）	1.49 （1.31,1.70）	1.30 （1.13,1.48）
オメプラゾール 20mg 1日1回⁵⁰⁾	150mg 1日1回	15-16	0.67 （0.58,0.78）	0.60 （0.51,0.71）	0.60 （0.48,0.73）
アセトアミノフェン 500mg 単回⁵¹⁾	150mg 1日1回	16	1.26 （1.16,1.38）	1.16 （1.10,1.22）	1.09 （1.01,1.18）
アトルバスタチン 40mg 1日1回⁵³⁾	150mg 1日1回	16	0.90 （0.84,0.96）	0.90 （0.81,0.99）	0.91 （0.79,1.06）
クロルゾキサゾン 500mg 単回⁵⁴⁾	150mg 1日1回	16	1.18 （1.09,1.28）	1.25 （1.16,1.35）	1.17 （1.08,1.27）
シルデナフィル 50mg 単回⁵⁵⁾	75mg 1日1回	15-16	1.04 （0.98,1.09）	0.98 （0.92,1.05）	0.92 （0.85,0.99）
テラプレビル 750mg　8時間毎 1日3回⁵⁸⁾	25mg 1日1回	16	1.93 （1.55,2.41）	1.78 （1.44,2.20）	1.49 （1.20,1.84）
シメプレビル 150mg 1日1回⁵⁹⁾	25mg 1日1回	21	1.25 （1.16,1.35）	1.12 （1.05,1.19）	1.04 （0.95,1.13）

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には1回1錠（ドルテグラビルとして50mg及びリルピビリンとして25mg）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。」である。

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 海外第Ⅲ相臨床試験（SWORD-1：201636試験）

抗レトロウイルス療法（NRTI2剤とインテグラーゼ阻害剤［INSTI］、NNRTI又はプロテアーゼ阻害剤のいずれか1剤）によりウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者510例を対象とした非盲検比較試験において、ドルテグラビル50mgとリルピビリン25mgの1日1回併用投与群（DTG＋RPV群）に254例、現行のレジメンを継続する群（継続投与群）に256例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与48週時のHIV-1 RNA量が50copies/mL未満であった被験者の割合は、継続投与群の96％に対して、DTG＋RPV群は95％であり、調整した群間差の95％信頼区間の下限値（-4.3％）は、非劣性マージン（-10％）より大きく、継続投与群に対するDTG＋RPV群の非劣性が示された（外国人データ）⁶³⁾ 。
副作用発現頻度は、DTG＋RPV群で19％（47/252例）であった。主な副作用は、腹部膨満2％（5/252例）、頭痛2％（5/252例）、疲労2％（5/252例）、下痢2％（4/252例）及び悪心2％（4/252例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表-1に示した。

表-1　試験成績の要約^注1）
注1）Intent-to-treat-exposed population 注2）ベースラインの層別因子により調整注3）投与48週後にHIV-1 RNA量が50copies/mL以上であった症例、ウイルス学的効果が不十分で中止した症例、HIV-1 RNA量が50copies/mL未満ではなかったが他の理由で中止した症例、抗レトロウイルス療法を変更した症例
	DTG＋RPV群252例	継続投与群256例
	48週	48週
HIV-1 RNA量が50copies/mL未満	240例（95％）	245例（96％）
両群間の差（95％信頼区間）^注2）	-0.6％（-4.3％,3.0％）
ウイルス学的な治療失敗^注3）	2例（＜1％）	2例（＜1％）

17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験（SWORD-2：201637試験）

抗レトロウイルス療法（NRTI2剤とINSTI、NNRTI又はプロテアーゼ阻害剤のいずれか1剤）によりウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者518例を対象とした非盲検比較試験において、ドルテグラビル50mgとリルピビリン25mgの1日1回併用投与群（DTG＋RPV群）に262例、現行のレジメンを継続する群（継続投与群）に256例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与48週時のHIV-1 RNA量が50copies/mL未満であった被験者の割合は、継続投与群とDTG＋RPV群ともに94％であり、調整した群間差の95％信頼区間の下限値（-3.9％）は、非劣性マージン（-10％）より大きく、継続投与群に対するDTG＋RPV群の非劣性が示された⁶⁴⁾ （外国人データ）。
副作用発現頻度は、DTG＋RPV群で19％（50/261例）であった。主な副作用は、頭痛2％（6/261例）、鼓腸2％（5/261例）、下痢2％（4/261例）及び浮動性めまい2％（4/261例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表-2に示した。

表-2　試験成績の要約^注1）
注1）Intent-to-treat-exposed population 注2）ベースラインの層別因子により調整注3）投与48週後にHIV-1 RNA量が50copies/mL以上であった症例、ウイルス学的効果が不十分で中止した症例、HIV-1 RNA量が50copies/mL未満ではなかったが他の理由で中止した症例、抗レトロウイルス療法を変更した症例
	DTG＋RPV群261例	継続投与群255例
	48週	48週
HIV-1 RNA量が50copies/mL未満	246例（94％）	240例（94％）
両群間の差（95％信頼区間）^注2）	0.2％（-3.9％,4.2％）
ウイルス学的な治療失敗^注3）	1例（＜1％）	4例（2％）

17.3 その他

17.3.1 QT間隔に対する影響
健康成人60例を対象にリルピビリン25mg（臨床用量）を1日1回反復経口投与し、リルピビリンの定常状態時のQTcF間隔に及ぼす影響を検討した結果、QTcF間隔に対し臨床的に有意な影響は認められなかった（プラセボとの差の最大値：2.2ms）［プラセボ及び陽性対照（moxifloxacin 400mg1日1回）を用いた無作為割付クロスオーバー試験］（外国人データ）。なお、健康成人におけるQT/QTc評価試験において、高用量のリルピビリン（75mg及び300mg）^注）を1日1回反復経口投与した時、QTcF間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の平均値（95％信頼区間の上限）はそれぞれ10.7（15.3）ms及び23.3（28.4）msであった⁶⁵⁾^,⁶⁶⁾ （外国人データ）。,
注）リルピビリン単剤の承認されている1日用量は25mgであるが、本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には1回1錠（ドルテグラビルとして50mg及びリルピビリンとして25mg）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。」である。

18. 薬効薬理

18.1 作用機序

18.1.1 ドルテグラビル
ドルテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるHIVインテグラーゼの活性部位に結合することによってその活性を阻害し、ウイルスDNAの宿主DNAへの組込みを抑制する。

18.1.2 リルピビリン
リルピビリンはジアリルピリミジン骨格を有し、HIV-1に作用するNNRTIである。リルピビリンは、HIV-1逆転写酵素（RT）を非競合的に阻害し、ヒトDNAポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。

18.2 抗ウイルス作用

18.2.1 ドルテグラビル
HIV-1 BaL株及びHIV-1 NL432株に感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのウイルス複製に対する50％阻害濃度（IC₅₀）は、それぞれ0.51及び0.53nMであり、HIV-1 ⅢB株に感染させたMT-4細胞を用いた時のIC₅₀は2.1nMであった（in vitro）。
13種のHIV-1臨床分離株（サブタイプB）のインテグラーゼコード領域を導入した組換えウイルスに対するドルテグラビルのIC₅₀（平均値）は0.52nMであり、その活性は実験室株に対する抗ウイルス活性と同程度であった。24種のHIV-1臨床分離株［グループM（サブタイプA、B、C、D、E、F、G）及びグループO］並びに3種のHIV-2臨床分離株からなるパネル株を感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのIC₅₀（幾何平均）はHIV-1株及びHIV-2株でそれぞれ0.20nM（範囲は0.02～2.14nM）及び0.18nM（範囲は0.09～0.61nM）であった（in vitro）。

18.2.2 リルピビリン
T細胞株に急性感染させたHIV-1 ⅢB株に対するリルピビリンのウイルス増殖に対するIC₅₀（中央値）は、0.73nMであった（in vitro）。
24種のHIV-1臨床分離株［グループM及びグループO］を感染させた末梢血単核球でのリルピビリンのIC₅₀はそれぞれ0.07～1.01nM、2.88～8.45nMであった（in vitro）。

18.2.3 ドルテグラビル及びリルピビリン
ドルテグラビル及びリルピビリンを併用したin vitro試験において、拮抗作用は認められなかった。

18.3 薬剤耐性

18.3.1 ドルテグラビル
HIV-1 ⅢB株及びHIV-1 NL432株をそれぞれ112及び56日間継代培養した試験でみられたインテグラーゼ領域のアミノ酸変異はS153Y、S153F、E92Q及びG193Eであり、FC（各種分離株に対するIC₅₀／野生型HIV-1株に対するIC₅₀）の最大値は4.1であった。また、HIV-1臨床分離株（サブタイプB、C及びA/G）を更に長期間継代培養した試験でみられた変異はG118R（FC=10）、S153T及びR263K（FC=1.5）であった（in vitro）。

18.3.2 リルピビリン
異なる由来及びサブタイプの野生型又はNNRTI耐性HIV-1株を用いたin vitro耐性獲得試験において、リルピビリン耐性株が出現した。この耐性株で最も高頻度でみられたアミノ酸変異はL100I、K101E、V108I、E138K、V179F、Y181C、H221Y、F227C及びM230Iであった。
これまでに実施されたin vitro及びin vivoでの検討結果から、ベースライン時にK101E、K101P、E138A、E138G、E138K、E138R、E138Q、V179L、Y181C、Y181I、Y181V、Y188L、H221Y、F227C、M230I及びM230Lのアミノ酸変異を有する株は、リルピビリンの抗ウイルス作用に影響を及ぼす可能性があると考えられた。

18.3.3 ドルテグラビル＋リルピビリン
海外第Ⅲ相臨床試験（SWORD-1：201636試験及びSWORD-2：201637試験）において投与48週までにウイルス学的中止基準を満たした症例は全体で4例であった。そのうち、ドルテグラビル＋リルピビリン投与群の1例（アドヒアランス不良）でNNRTI耐性変異であるK101K/Eが認められたが、リルピビリンに対する感受性の低下はみられなかった（FC=1.2）。本症例においてINSTI耐性変異は認められなかった。その他の3例では耐性変異は認められなかった。

18.4 交差耐性

18.4.1 ドルテグラビル
部位特異的変異を有する60種のINSTI耐性HIV-1ウイルスパネル株（28種は単一アミノ酸変異、32種は二重又は多重変異）を用いてドルテグラビルの抗ウイルス活性を検討した。単一のINSTI耐性変異（T66K、I151L及びS153Y）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が2倍以上（2.3～3.6倍）低下した。複数の変異（T66K/L74M、E92Q/N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H、G140S/Q148R、G140S/Q148K、Q148R/N155H、T97A/G140S/Q148及びE138/G140/Q148）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が2倍以上（2.5～21倍）低下した（in vitro）。
705種のラルテグラビル耐性臨床分離株のうち93.9％の株に対するFCは10以下であった（in vitro）。

18.4.2 リルピビリン
リルピビリンは、逆転写酵素にK103N及びY181C等のNNRTI耐性変異を1個導入した67株のうち64株（96％）に抗ウイルス活性を示した。リルピビリンへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異はK101P、Y181I及びY181Vであった。K103のアミノ酸変異は、単一ではリルピビリンに対する感受性を低下させなかったが、K103N及びL100Iの二重変異では、リルピビリンに対する感受性が7倍低下した。
エファビレンツ及びネビラピンのどちらか一方又は両方に耐性を示す4786株のHIV-1組換え型臨床分離株のうち62％の株は、リルピビリンに対して感受性を維持していた（FC≦BCO）。

19. 有効成分に関する理化学的知見

一般的名称

ドルテグラビルナトリウム（Dolutegravir Sodium）

化学名

Monosodium （4R,12aS）-9-｛［（2,4-difluorophenyl）methyl］carbamoyl｝-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido［1',2'：4,5］pyrazino［2,1-b］［1,3］oxazin-7-olate