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1. 9.1.1 ナトリウム摂取制限をしている患者

   本剤は、1バイアルあたり39.4mgの塩化ナトリウムを含有し、投与時は9mg/mL（0.9%）の塩化ナトリウム注射液を用いて倍量に調製されるので、ナトリウム摂取制限の必要な患者に投与する場合は注意すること。

2. 9.1.2 急性熱性疾患又は呼吸器疾患のある患者

   投与前及び投与中は患者の状態を観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。また、投与日を遅らせることを考慮すること。過敏症反応によって症状の急性増悪が起こる可能性がある。

3. 9.1.3 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者

   ,

腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行に関するデータはない。

1歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 Infusion reaction（8.7%）、アナフィラキシー（4.3%）

   呼吸窮迫、チアノーゼ、酸素飽和度低下、血圧低下等が認められた場合には投与を中止し、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと。,,,,

1. 14.1.1 患者の体重に基づいて本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決定すること。
2. 14.1.2 冷蔵庫より必要なバイアルを取り出し、室温になるまで放置すること。
3. 14.1.3 調製前に目視にてバイアルを確認し、変色又は異物が認められる場合は使用しないこと。
4. 14.1.4 本剤は日局生理食塩液で倍量に希釈した後に患者に投与するため、本剤の投与量と同容量の日局生理食塩液を準備すること。
5. 14.1.5 本剤の必要量をバイアルから抜き取り、必要量の日局生理食塩液が入った点滴バッグにゆっくり添加し、静かに混和すること。急激な振盪は避けること。
6. 14.1.6 本剤には防腐剤が含まれていないので、希釈後は速やかに使用すること。希釈後直ちに使用できない場合は、2～8℃で保存し、36時間以内に使用すること。
7. 14.1.7 他剤との混合を行わないこと。
8. 14.1.8 各バイアルは一回限りの使用とすること。

1. 14.2.1 タンパク質を吸着しにくい0.2μmインラインフィルターを通して投与すること。
2. 14.2.2 輸液ポンプを用いて、総量を4時間以上かけて投与すること。初めの1時間で総量の2.5%を投与し、その後、投与速度を上げて投与すること。

本剤はタンパク質製剤であり、本剤に対するIgG抗体が産生される可能性がある。海外臨床試験において23例中18例、国内臨床試験において3例中2例に抗ベストロニダーゼ アルファ抗体の産生が認められた。中和抗体は海外臨床試験の11例に認められた。

1. 16.1.1 反復投与

   ムコ多糖症VII型患者（8～25歳）に、本剤4mg/kgを隔週で反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾（外国人データ）。

   表1　本剤4mg/kgを隔週で反復静脈内投与したときの血清中の本薬の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	1日目 （n=12）	8週目 （n=8）
   Cmax（μg/mL）	14.5±5.05	20.3±7.85
   AUC0-t（μg・h/mL）	45.8±14.9a）	69.1±16.2b）
   tmax（h）	3.92 ［2.33, 4.32］	3.89 ［3.52, 4.00］
   t1/2（h）	3.01±0.783a）	3.00±0.590b）
   CL（L/h/kg）	0.0918±0.0441a）	0.0541±0.0109b）
   Vss（L/kg）	0.280±0.0954a）	0.193±0.0483b）
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］ a）6例、b）4例

   ムコ多糖症VII型患者（1～5歳）に、本剤4mg/kgを隔週で反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾（外国人データ）。

   表2　本剤4mg/kgを隔週で反復静脈内投与したときの血清中の本薬の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	1日目 （n=8）	24週目 （n=8）	48週目 （n=7）
   Cmax（μg/mL）	9.28±6.53	12.9±9.73	9.31±4.37
   AUC0-t（μg・h/mL）	29.6±22.4	44.0±44.6	32.0±19.5
   tmax（h）	4.04 ［0.63, 6.00］	4.07 ［4.00, 5.50］	4.05 ［1.00, 5.00］
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］

1. 17.1.1 国内臨床試験

   ムコ多糖症VII型患者（3例、4～36歳）を対象とした非盲検非対照試験において、本剤の安全性及び有効性を検討した。本剤4mg/kgを隔週で52週間点滴静脈内投与した結果、被験者ごとの尿中デルマタン硫酸濃度、6分間歩行試験の歩行距離及び努力性肺活量の推移は、表3のとおりであった。

   表3　本剤投与後の尿中デルマタン硫酸濃度、6分間歩行試験の歩行距離及び努力性肺活量の推移

   	開始時	24週目	52週目
   尿中DS濃度（g/moLクレアチニン）
   被験者1	81.98	16.27	17.86
   被験者2	64.33	20.78	13.38
   被験者3	30.25	14.32	18.62
   6分間歩行試験の歩行距離（m）
   被験者1	224	300	345
   被験者2	231	365	300
   被験者3	180	269	230
   努力性肺活量（L）
   被験者1	－	－	－
   被験者2	2.77	2.43	2.54
   被験者3	0.62	0.64	0.62

   副作用は認められなかった³⁾。

2. 17.1.2 海外第III相無作為化試験

   ムコ多糖症VII型患者（12例、8～25歳）を対象に、プラセボ対照開始時二重盲検試験^注2)において、本剤の有効性及び安全性を検討した。本剤4mg/kgを隔週で48週間点滴静脈内投与を行った。主要評価項目である投与24週における尿中デルマタン硫酸濃度のベースラインからの変化率は、表4のとおりであった。

   表4　ベースラインから本剤投与24週までの尿中デルマタン硫酸濃度の変化率

   測定時点	平均値±標準偏差	ベースラインから投与24週までの変化率（%）
   尿中デルマタン硫酸濃度（g/moLクレアチニン）
   ベースライン （n=12）	175.2±46.7	－64.82±2.468 p＜0.0001
   投与24週 （n=11）	61.5±15.8

   また、副次評価項目である投与24週における6分間歩行試験の歩行距離のベースラインからの変化量は、20.8±16.75m（最小二乗平均値±標準誤差、n=6）であった。
   副作用の発現頻度は66.7%（8/12例）であった。主な副作用（2例以上に発現）は、アナフィラキシー様反応16.7%（2/12例）であった¹⁾。

   注2) プラセボの投与期間が異なる投与群が4群（①本剤を48週間投与、②プラセボを8週間投与後に本剤を40週間投与、③プラセボを16週間投与後に本剤を32週間投与、④プラセボを24週間投与後に本剤を24週間投与）設定され、それぞれに対して被験者を無作為に割り付け、各群においてプラセボの投与期間が満了した時点で盲検下でプラセボから本剤に切り替える試験。

ムコ多糖症VII型は、ライソゾーム酵素であるβ-グルクロニダーゼ（GUS）の遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。GUSはグリコサミノグリカン（GAG）のデルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸及びヘパラン硫酸のグルクロニダーゼ残基を加水分解するが、ムコ多糖症VII型ではGUSが欠損あるいは欠乏しているため、GAGが蓄積し、胎児水腫、骨変形等を呈する。遺伝子組換えGUS製剤である本剤をムコ多糖症VII型患者に投与すると、オリゴ糖鎖上にあるマンノース-6-リン酸（M6P）部分を介して、酵素が細胞表面のM6P受容体と特異的に結合して細胞内に取り込まれ、蓄積したGAGを分解する。

ムコ多糖症VII型モデルマウスに反復静脈内投与した結果、肝臓、脾臓、副腎、腎臓等においてGUS酵素活性が認められた。また、尿中GAGの減少が認められた⁴⁾。