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1. 9.1.1 他の抗てんかん薬に対しアレルギー歴又は発疹発現の既往歴がある患者

   本剤の投与による薬剤性過敏症症候群が報告されている。

2. 9.1.2 先天性QT短縮症候群の患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、本剤投与前及び投与中は定期的に心電図検査を実施するなど、患者の状態を慎重に観察すること。本剤投与によりQT間隔が過度に短縮するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、患者の状態を慎重に観察しながら投与することとし、必要に応じて投与量を調節するなど適切な処置を行うこと。重度の肝障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

2. 9.3.2 肝機能障害患者

   本剤は肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験で、妊娠ラットに投与したとき、非妊娠ラットと比較して、母動物の摂餌量減少の増強及び体重増加抑制の増強が報告されている。また、妊娠ラットに150mg/kgを経口投与したとき、母動物毒性に起因する出生後初期の出生児死亡率の増加及び出生児の生後体重の増加抑制が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラット及びウサギに¹⁴C‐ルフィナミドを経口投与したとき、乳汁中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 発疹及び発熱等の症状が認められた場合には注意すること。小児には、発疹の初期徴候は感染と誤診されやすい。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児、4歳未満又は体重15kg未満の幼児を対象とした国内臨床試験は実施していない。

一般に高齢者では生理機能が低下している。なお、外国での試験では、高齢者と非高齢者との間で、薬物動態に明らかな差は認められていない。

1. 11.1.1 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。

2. 11.1.2 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

   発熱、眼充血、紅斑、水疱・びらん、咽頭痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照比較試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現リスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群:0.43%、プラセボ群:0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間:0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

1. 16.1.1 反復投与

   健康成人を対象にルフィナミドを1日2回に分けて、800mg/日^注3)から食後に経口投与を開始し、3日ごとに増量した場合の800、1600、2400及び3200mg/日^注3)における定常状態の平均血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである（被験者の体重の平均値±標準偏差は72.1±10.8kg）¹⁾（外国人データ）。

   

   反復投与時の薬物動態パラメータ

   1日 投与量 （mg/日）	n	Cmax （µg/mL）	tmax注2) （hr）	AUC0-12 （µg・hr/mL）
   800注3)	14注1)	8.93±1.89	3.00 （2.00、6.04）	84.90±22.80
   1600注3)	14	15.58±4.32	3.00 （3.00、6.00）	153.00±46.20
   2400注3)	14	20.41±5.75	3.50 （1.99、6.01）	201.00±65.70
   3200注3)	10	23.18±6.06	4.00 （2.00、4.07）	229.00±57.10
   （Mean±S.D.） 注1) 800mg/日のみ投与した1例は、血漿中濃度推移図の平均値の算出に含めたが、薬物動態パラメータの平均値の算出からは除いた。 注2) 中央値（最小値、最大値）

注）国内での承認用法及び用量と異なる

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に400mgを絶食下及び食後に単回経口投与^注3)したとき、食後投与では絶食下と比べ血漿中ルフィナミドのC_max及びAUCはそれぞれ56%及び34%上昇したが、t_max及びt_1/2は一定であった²⁾（外国人データ）。

注）国内での承認用法及び用量と異なる

1. 16.3.1 血清蛋白結合率

   34%（in vitro、濃度0.62～4.83μmol/L）³⁾

ルフィナミドのヒト代謝に関与する主な酵素はカルボキシエステラーゼである。なお、主代謝物は薬理学的に不活性である。ヒトではチトクローム P450による酸化的代謝又はグルタチオン抱合は認められなかった^4),5)。

健康成人男性に¹⁴C-ルフィナミド600mgを食後に単回経口投与^注3)したとき、投与後48時間までに投与量の66%が主代謝物として、2%が未変化体として尿中より回収された。投与後168時間までに投与量の85%の放射能が尿中から、14%が糞中から回収された⁵⁾（外国人データ）。

注）国内での承認用法及び用量と異なる

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/分未満）にルフィナミド400mgを食後に単回経口投与^注3)した時の薬物動態は健康成人の薬物動態と類似していた。ルフィナミド400mgの食後単回経口投与^注3)3時間後に透析を受けた腎機能障害患者のC_max及びAUCはそれぞれ16%及び29%低下した⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 高齢者

   健康高齢者（66～77歳）及び健康成人を対象としてルフィナミドの単回経口投与時（400mg）^注3)と反復経口投与時（800mg/日）^注3)の薬物動態を検討した結果、ルフィナミドのC_max及びAUCに年齢に関連する有意な差は認められなかった⁶⁾（外国人データ）。

• 注3) 国内での承認用法及び用量と異なる。

1. 16.7.1 抗てんかん薬
   1. (1) 他の抗てんかん薬に対するルフィナミドの影響

      母集団薬物動態解析の結果より、ルフィナミド併用によるカルバマゼピン、ラモトリギン、フェノバルビタール及びフェニトインの血漿中濃度の変動は21%以内であった。また、フェニトインの血漿中濃度を7～21%上昇させると予測されたが、フェニトインは非線形性の薬物動態を示すため、フェニトインの血漿中濃度はモデル予測値を上回る可能性がある。なお、トピラマート及びバルプロ酸への影響は認められなかった⁸⁾（外国人データ）。

   2. (2) ルフィナミドに対する他の抗てんかん薬の影響

      母集団薬物動態解析の結果より、カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン及びフェノバルビタールは、ルフィナミドの血漿中濃度を低下させることが示された。一方、バルプロ酸は、ルフィナミドの血漿中濃度を上昇させ、特に30kg未満の患者において、85%まで上昇させる可能性がある。なお、ラモトリギン、トピラマート及びベンゾジアゼピン系の薬剤の影響は認められなかった⁹⁾（外国人データ）。,

   併用抗てんかん薬の相互作用の一覧^注4)

   併用抗てんかん薬	ルフィナミドの血漿中濃度に対する 併用抗てんかん薬の影響
   カルバマゼピン	22～30%減少注5) （カルバマゼピンの用量に依存）
   フェノバルビタール フェニトイン プリミドン	26～50%減少注5)
   バルプロ酸	14～85%増加注5) （バルプロ酸の血漿中濃度に依存）
   注4) 母集団薬物動態モデルからの予測値 注5) 影響の程度は各併用抗てんかん薬の影響に加え、体表面積及び性別に依存する（体表面積の減少及び男性より女性において影響度合いは大きくなる）。

2. 16.7.2 トリアゾラム

   健康成人21名にルフィナミド800mg/日^注6)を1日2回に分けて11日間食後に反復経口投与し、最終投与時にトリアゾラム0.25mgを食後併用投与したとき、単独投与時と比較してトリアゾラムのC_max及びAUCはそれぞれ24%及び36%低下した¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 オランザピン

   健康成人男性19名にルフィナミド800mg/日^注6)を1日2回に分けて11日間食後に反復経口投与し、最終投与時にオランザピン5mgを食後に併用投与したとき、単独投与時と比較してオランザピンのC_max及びAUCに影響は認められなかった¹⁰⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg及びノルエチステロン1mg合剤）

   健康成人女性24名に経口避妊薬（1日1回）及びルフィナミド1600mg/日^注6)を1日2回に分けて14日間食後に反復経口投与したとき、ルフィナミド併用時のエチニルエストラジオールのC_max及びAUCは、ルフィナミド非併用時と比較してそれぞれ31%及び22%低下した。一方、ノルエチステロンのC_max及びAUCは、それぞれ18%及び14%低下した¹⁰⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 In vitro試験

   ルフィナミドのカルボキシエステラーゼによる代謝はバルプロ酸により阻害される可能性が示された¹¹⁾。

• 注6) 国内での承認用法及び用量と異なる。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   体重15.0kg以上で4～30歳のLennox-Gastaut症候群患者59例を対象に本剤又はプラセボを12週間食後に経口投与する二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）を実施した。維持用量は15.0～30.0kgの患者には1日1000mg、30.1～50.0kgの患者には1日1800mg、50.1～70.0kgの患者には1日2400mg、70.1kg以上の患者には1日3200mgと設定した。その結果、本剤群では強直・脱力発作頻度がプラセボ群と比較して有意に減少した。また、副作用の発現率は、本剤群62.1%（18/29例）、プラセボ群16.7%（5/30例）であった。本剤群で発現率の高かった副作用は、食欲減退17.2%（5/29例）、傾眠17.2%（5/29例）及び嘔吐13.8%（4/29例）であった。プラセボ群で複数例に発現した副作用はなかった¹³⁾。

   強直・脱力発作 頻度変化率注7)	ルフィナミド群 （28例注8)）	プラセボ群 （30例）
   中央値 最小値、最大値	-24.20% -93.5%、27.2%	-3.25% -81.6%、151.9%
   群間差注9) ［90%信頼区間］	-26.65% ［-40.30%、-11.80%］
   優越性検定注10)	0.003
   注7) 発作頻度変化率は、観察期（4週間）と有効性評価期（漸増期2週間及び用量維持期10週間）の期間中に発現した発作回数を、それぞれ28日あたりの発作頻度に換算して算出した。 注8) 対象疾患の診断が妥当でないと判断された1例を除外した。 注9) Hodges-Lehmann推定値 注10) Wilcoxon順位和検定のp値、有意水準は両側10%

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   第Ⅲ相試験を完了した54例を対象として、長期投与試験（最長約16.3ヵ月）を実施した。その結果、各評価時期において強直・脱力発作頻度の減少が継続して認められ、投与40週後の強直・脱力発作頻度変化率（中央値）は-47.60%であった。また、副作用発現率は68.5%（37/54例）であった。発現率10%以上の副作用は、傾眠20.4%（11/54例）、食欲減退16.7%（9/54例）、便秘11.1%（6/54例）嘔吐11.1%（6/54例）であった¹⁴⁾。

   強直・脱力発作 頻度変化率注11)	12週	24週	32週	40週
   例数	46	43	42	41
   中央値 最小値 最大値	-39.30% -100.0% 125.2%	-40.60% -100.0% 85.7%	-46.80% -100.0% 75.0%	-47.60% -100.0% 833.2%
   注11) 発作頻度変化率は、第Ⅲ相試験の観察期（4週間）の発作回数をベースラインとし、各評価時期の来院翌日から7日間に発現した発作回数を、それぞれ28日あたりの発作頻度に換算して算出した。

1. 17.3.1 QT/QTc評価試験

   健康成人117名にルフィナミド2400、3200、4800及び7200mg/日又はプラセボを1日2回に分けて食後に3日ずつ漸増反復経口投与注）し、さらにプラセボ群では1日間の休薬後にモキシフロキサシン400mgを食後に単回投与した時のQTcF間隔を測定した。QTcF間隔は2400～7200mg/日投与で、プラセボと比較し最大16.1～20.2msec短縮した¹²⁾（外国人データ）。

   時間を一致させたQTcF間隔のベースラインからの変化のルフィナミドとプラセボとの差の最大値

   薬剤	投与後 時間（hr）	プラセボとの差の最大値 ［90%信頼区間］（msec）
   ルフィナミド 2400mg/日注12)	4	-16.7 ［-20.3、-13.1］
   ルフィナミド 3200mg/日注12)	8	-16.1 ［-19.5、-12.7］
   ルフィナミド 4800mg/日注12)	4	-20.2 ［-24.2、-16.2］
   ルフィナミド 7200mg/日注12)	4	-20.2 ［-24.3、-16.1］
   モキシフロキサシン 400mg/日	3	18.7 ［14.9、22.5］
   注12) 国内での承認用法及び用量と異なる。

ルフィナミドの作用機序は確定していないが、in vitro試験結果から、電位依存性ナトリウムチャネルの関与が示唆されている。ルフィナミドはラット大脳皮質神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルの不活性化状態からの回復を遅延させた。また、マウスの脊髄神経細胞におけるナトリウム依存性活動電位の持続性高頻度発火を抑制した¹⁵⁾。

1. 18.2.1 電撃痙攣モデル

   マウス及びラットの最大電撃痙攣を抑制した。その抑制作用は強く、ED₅₀値は以下（18.2.2）モデルよりも低い値を示した¹⁶⁾。

2. 18.2.2 薬物誘発痙攣モデル

   マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発痙攣を抑制したが、ラットでは抑制しなかった。マウスにおけるピクロトキシン誘発痙攣、ストリキニーネ誘発痙攣を高用量で部分的に抑制した¹⁷⁾。

3. 18.2.3 キンドリングモデル

   ネコにおける痙攣発現を抑制した¹⁸⁾。