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1. 9.2.1 腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎障害患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。添加剤であるSBECDの尿細管への影響により腎機能障害が悪化するおそれがある。また、ペランパネルの代謝物の排泄が遅延するおそれがある。重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   重度の肝機能障害のある患者では投与しないこと。ペランパネルの血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 軽度及び中等度の肝機能障害のある患者

   ペランパネルのクリアランスが低下し、消失半減期が延長することがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの妊娠及び授乳期間中に投与したとき、一般状態の悪化の認められる用量（3mg/kg/日以上）で分娩及び哺育状態の異常、死亡産児数の増加、出生率及び生存率の減少、10mg/kg/日で出生児に体重抑制と形態分化の遅延がみられ、妊娠ウサギに投与したとき、体重及び摂餌量の減少が認められる用量（10mg/kg）で、早産がみられた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳ラットに投与したとき、ペランパネル又はその代謝物が乳汁中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 18歳未満の患者に本剤を投与した臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 低体重の小児に対して本剤を投与する場合は、慎重に投与すること。添加剤であるSBECDにより、腎機能の悪化等を引き起こすおそれがある。,,
3. 9.7.3 経口製剤の臨床試験において、小児における易刺激性、攻撃性・敵意等の精神症状の発現割合が成人に比べて高くなることが示唆されているので、観察を十分に行うこと。

1. 9.8.1 一般に高齢者では生理機能が低下している。
2. 9.8.2 観察を十分に行うなど慎重に投与すること。経口製剤の臨床試験において、高齢者は非高齢者と比較して転倒のリスクが高いという結果が得られている。

1. 11.1.1 攻撃性等の精神症状

   易刺激性（6.8%）、攻撃性（3.5%）、不安（1.5%）、怒り（1.1%）、幻覚（幻視、幻聴等）（0.6%）、妄想（0.3%）、せん妄（頻度不明）等の精神症状があらわれることがある。,

1. 14.1.1 本剤を注射用水、5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液6mLで溶解し、完全に溶解したことを確認すること。
2. 14.1.2 5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液で希釈して、点滴静脈内投与する（希釈後の点滴静脈内注射溶液濃度0.02～0.12mg/mL）こと。
3. 14.1.3 用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 ポリエチレン製の点滴バッグを使用すること。
2. 14.2.2 ポリプロピレン製の点滴バッグの使用は避けること。不純物があらわれることがある。
3. 14.2.3 ポリ塩化ビニル製の点滴チューブ及び点滴バッグの使用は避けること。ペランパネルと接触した場合、吸着が起こることがある。

1. 15.1.1 海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照比較試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現リスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。,
2. 15.1.2 薬物の乱用経験のある外国人健康成人にペランパネル8～36mgを単回経口投与したとき、薬剤嗜好性、薬剤購入希望、多幸気分及び鎮静スコアの評価指標において、プラセボを投与したときと比較して大きな作用が認められた。ペランパネル24～36mgを投与したときに認められた作用は陽性対照（アルプラゾラム1.5～3mg、ケタミン100mg）と同程度であった。

1. 15.2.1 ラットを用いた身体依存性試験において、ペランパネル13.3～43.5mg/kg（摂餌量から換算）を混餌投与した際に、退薬症候が認められた。また、サルを用いた静脈内自己投与試験において、ペランパネル0.016～0.004mg/kgを漸減投与した際に、自己投与回数の増加（強化効果）が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人を含む健康成人にペランパネル12mgを30分間又は60分間若しくは90分間点滴静脈内投与又は絶食下経口投与したときの血漿中濃度推移を図に示し、薬物動態パラメータを表に示した。なお、ペランパネルは単回経口投与後速やかかつほぼ完全に吸収され、初回通過効果はほとんど受けない^1),5)。

   

   

   

   表　点滴静脈内投与又は経口投与したときの薬物動態パラメータ

   投与群	投与経路	例数	Cmax （ng/mL）	tmaxa） （hr）	AUC（0-t） （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   30分間 点滴投与群	点滴静脈内投与	19	477±158	0.53 0.53、0.75	25100±9550	133±56.0b）
   	経口投与	20	296±99.9	1.00 0.53、4.00	26600±11000	129±52.4b）
   60分間 点滴投与群	点滴静脈内投与	19	368±57.6	1.03 0.75、1.03	22600±7550	116±46.6c）
   	経口投与	19	281±70.3	1.25 0.50、3.00	24300±9380	124±46.3d）
   90分間 点滴投与群	点滴静脈内投与	6	354±71.7	1.53 1.25、1.53	22900±10000	97.8±68.6e）
   	経口投与	8	330±84.7	0.88 0.50、2.02	26000±14600	111±65.2f）
   （Mean±S.D.） a）上段:中央値、下段:最小値、最大値 b）n=15、c）n=18、d）n=17、e）n=5、f）n=6

   比較	薬物動態パラメータ	幾何平均値の比（%）
   		点推定値	90%信頼区間
   30分間点滴静脈内投与/経口投与	Cmax	161.25	136.54–190.42
   	AUC（0-t）	91.79	85.80–98.20
   60分間点滴静脈内投与/経口投与	Cmax	135.15	122.82–148.72
   	AUC（0-t）	102.93	97.33–108.84
   90分間点滴静脈内投与/経口投与	Cmax	106.43	88.12–128.55
   	AUC（0-t）	101.10	86.10–118.72

2. 16.1.2 経口製剤から注射剤への切り替え試験

   12歳以上の部分発作（二次性全般化発作を含む）又は強直間代発作を有する日本人てんかん患者21例を対象に^注3)、ペランパネル8～12mg/日を経口投与から30分間の点滴静脈内投与（4日間、1日1回）に切り替えたときのC_maxを表に示した¹⁶⁾。

   表　経口投与から点滴静脈内投与へ切り替えたときのC_max

   投与量 （mg）	例数	Cmax（ng/mL）
   		経口投与	30分間点滴静脈内投与
   		Day -1	Day 1	Day 2	Day 3	Day 4
   8	11	574±375	609±303	614±315	557±301	554±300
   10	5a）	528±228	591±172	520±184	547±169	541±209
   12	5	678±293	837±282	760±261	815±276	841±312
   （Mean±S.D.） a）n=4（Day 2～Day 4）

   注3) 本剤を投与した被験者の年齢は18～62歳であった。

1. 16.3.1 日本人を含む健康成人にペランパネル12mgを30分間で点滴静脈内投与したとき、最終消失相の分布容積の平均値（15名）は95.2Lであった¹⁾。
2. 16.3.2 血漿蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿、濃度20～2000ng/mL）は95～96%であった²⁾。
3. 16.3.3 ラットにペランパネル（¹⁴C標識体）1mg/kgを単回経口投与したとき、組織中放射能濃度はほとんどの組織で投与1時間後に最高値を示し、投与1週間後までにほとんどの組織で定量下限未満となったが、大動脈では投与3週間後においても投与6時間後と同程度の放射能が検出された³⁾。

ペランパネルの主代謝経路はピリジン環、ベンゼン環、ベンゾニトリル環における酸化反応とそれに続く抱合反応である。酸化反応に関与する主なチトクロームP450分子種はCYP3Aである。ペランパネルは血中で主に未変化体として存在する^4),5)。

1. 16.5.1 日本人を含む健康成人にペランパネル12mgを30分間で点滴静脈内投与したとき、全身クリアランスの平均値（15名）は0.605L/hであった¹⁾。
2. 16.5.2 健康成人男性8名（24～49歳）に¹⁴C-ペランパネル約4mgを単回経口投与したとき、投与後768時間までに投与放射能の28%が尿中から、69%が糞中から回収された⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者（経口製剤における試験成績）

   プラセボ対照試験でペランパネル12mg/日までの用量を投与された日本人を含む患者（部分発作又は強直間代発作）を対象とした母集団薬物動態解析において、ペランパネルのみかけのクリアランスにクレアチニンクリアランス（範囲：38.6～160mL/min）の有意な影響は認められなかった⁶⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者（経口製剤における試験成績）

   軽度（Child-Pugh A群）及び中等度（Child-Pugh B群）の成人の肝機能障害患者それぞれ6例にペランパネル1mgを摂食下単回経口投与したとき、それぞれの被験者背景に対応する健康成人と比較して非結合型ペランパネルのAUC_（0-inf）はそれぞれ81%及び228%増加、みかけのクリアランスは45%及び70%低下した。t_1/2は軽度及び中等度の肝機能障害患者でそれぞれ306時間及び295時間、対照となる健康成人ではそれぞれ125時間及び139時間であり、肝機能障害患者で延長が見られた。重度（Child-Pugh C群）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない⁷⁾（外国人データ）。,,,

   表　健康成人及び肝機能障害患者の薬物動態パラメータ

   	例数	総ペランパネルのCmax （ng/mL）	非結合型ペランパネルのAUC（0-inf）a） （ng・hr/mL）	非結合型ペランパネルのCL/Fa） （mL/min）	t1/2 （hr）
   健康成人b）	6	20.1±5.37	54.4±22.8 49.2	388±249 339	125±56.2
   軽度肝機能障害患者	6	15.3±8.64	111±95.8 88.8	220±117 188	306±275
   健康成人c）	6	21.0±5.92	52.8±36.7 42.5	487±338 392	139±145
   中等度肝機能障害患者	6	16.3±3.40	141±20.6 139	121±18.0 120	295±116
   （Mean±S.D.） a）下段は幾何平均値を示す b）軽度肝機能障害患者に被験者背景を対応させた健康成人 c）中等度肝機能障害患者に被験者背景を対応させた健康成人

3. 16.6.3 高齢者（経口製剤における試験成績）
   1. (1) 健康高齢者8名（65～76歳）にペランパネル2mgを絶食下単回経口投与したとき、ペランパネルのC_max、AUC_（0-inf）及びt_1/2の平均値はそれぞれ73.6ng/mL、3570ng・hr/mL及び110時間であった⁸⁾（外国人データ）。
   2. (2) プラセボ対照試験でペランパネル12mg/日までの用量を投与された日本人を含む12～74歳の患者（部分発作又は強直間代発作）を対象とした母集団薬物動態解析において、ペランパネルのみかけのクリアランスに年齢の有意な影響は認められなかった⁶⁾。

1. 16.7.1 抗てんかん薬（経口製剤における試験成績）
   1. (1) 健康成人14名において、カルバマゼピン300mgを1日2回反復経口投与時にペランパネル2mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのC_max、AUC_（0-inf）及びt_1/2はそれぞれ26%低下、67%減少及び56%短縮し、みかけのクリアランスは203%増加した⁹⁾（外国人データ）。,,
   2. (2) 母集団薬物動態解析において、ペランパネルの定常状態の血漿中濃度に及ぼす他の抗てんかん薬の影響⁶⁾、及び他の抗てんかん薬の血漿中濃度に及ぼすペランパネルの影響¹⁰⁾について検討した。
      結果は下記のとおりである。

      表　抗てんかん薬との相互作用の一覧表^a）

      抗てんかん薬	ペランパネルの血漿中濃度に及ぼす抗てんかん薬の影響	抗てんかん薬の血漿中濃度に及ぼすペランパネルの影響
      カルバマゼピン	66%低下	<10%低下
      クロバザム	影響なし	<10%低下
      クロナゼパム	影響なし	影響なし
      ラモトリギン	影響なし	<10%低下
      レベチラセタム	影響なし	影響なし
      フェノバルビタール	18%低下	影響なし
      フェニトイン	49%低下	影響なし
      トピラマート	18%低下	影響なし
      バルプロ酸	影響なし	<10%低下
      ゾニサミド	影響なし	影響なし
      a）母集団薬物動態モデルからの予測値

2. 16.7.2 ケトコナゾール（経口製剤における試験成績）

   健康成人26名において、ケトコナゾール400mg/日を反復経口投与時にペランパネル1mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのAUC_（0-inf）は20%増加し、t_1/2は15%延長した。C_maxに影響は認められなかった¹¹⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ミダゾラム（経口製剤における試験成績）

   健康成人35名において、ペランパネル6mg/日を反復経口投与時にミダゾラム4mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してミダゾラムのC_maxは15%低下し、AUC_（0-inf）は13%減少した¹²⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μg合剤）（経口製剤における試験成績）

   健康成人女性28名において、ペランパネル8mg/日を反復経口投与時に経口避妊薬を単回投与したとき、単独投与時と比較してエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのC_max及びAUC_（0-24hr）に影響は認められなかった。ペランパネル12mg/日を反復経口投与時に経口避妊薬を単回投与したとき、単独投与時と比較してレボノルゲストレルのC_max及びAUC_（0-24hr）がそれぞれ43%低下及び41%減少した。エチニルエストラジオールのC_maxの低下幅は20%未満であり、AUC_（0-24hr）は影響を受けなかった。健康成人女性24名において、経口避妊薬を反復投与時にペランパネル6mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのC_max及びAUC_（0-72hr）に影響は認められなかった¹³⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 アルコール（経口製剤における試験成績）

   健康成人35名において、ペランパネル4～12mg/日を単回経口投与時に、アルコールを単回経口投与したとき、アルコール単独投与時と比較して精神運動機能の低下が認められた。健康成人22名において、ペランパネル12mg/日を反復経口投与時にアルコールを単回経口投与したとき、アルコール単独投与時と比較して精神運動機能は低下し、怒り、混乱及び抑うつは増悪した¹⁴⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 CYPの誘導及び阻害

   ヒト肝ミクロソームにおいて、ペランパネルは30μmol/Lの濃度でCYP2C8及びUGT1A9に弱い阻害活性を示した。ヒト初代培養肝細胞系において、CYP2B6に対してペランパネルは30μmol/Lの濃度で、CYP3Aに対して3～30μmol/Lの濃度範囲で弱い誘導能を示した¹⁵⁾（in vitro）。

• 〈部分発作（二次性全般化発作を含む）、強直間代発作〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（経口製剤から注射剤への切り替え試験）

     12歳以上の部分発作（二次性全般化発作を含む）又は強直間代発作を有する日本人てんかん患者21例を対象に^注4)、ペランパネル8～12mg/日を経口投与から30分間の点滴静脈内投与（4日間、1日1回）に切り替えたとき^注5)、経口投与時と比べて1日あたりの発作回数に違いはなかった。本剤が投与された安全性解析対象症例21例において、副作用は61.9%（13/21例）に認められた。主な副作用は、浮動性めまいが28.6%（6/21例）、傾眠が14.3%（3/21例）であった¹⁶⁾。

     注4) 本剤を投与した被験者の年齢は18～62歳であった。
     注5) 本剤の投与速度は3.3mL/分（ペランパネルとして最大で0.4mg/分）であった。

ペランパネルは、シナプス後膜に主として存在するAMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型グルタミン酸受容体に選択的な非競合的拮抗剤として抗てんかん作用を発揮すると推定されている¹⁷⁾。

1. 18.2.1 マウスにおける音誘発強直性痙攣を抑制した¹⁸⁾。
2. 18.2.2 マウスにおける最大電撃痙攣を抑制した¹⁹⁾。
3. 18.2.3 マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発痙攣を抑制した²⁰⁾。
4. 18.2.4 ストラスブール遺伝性欠神発作ラット（GAERS）では、痙攣抑制作用を示さなかった²¹⁾。
5. 18.2.5 角膜キンドリングマウスにおいて、キンドリング形成の遅延及び痙攣重症度の軽減が認められた²²⁾。
6. 18.2.6 扁桃核キンドリングラットにおいて、後発射閾値の上昇、後発射持続時間の短縮及び痙攣重症度の軽減が認められた²³⁾。