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1. 9.1.1 網膜に関連する疾患又はその既往のある患者

   網膜変性、ぶどう膜炎、遺伝性網膜症又は重度の進行性糖尿病網膜症のある患者、網膜への影響が生じるリスクが高いと考えられる眼疾患の既往のある患者（遺伝性網膜疾患の家族歴、色素性網膜炎、あらゆる活動性網膜症など）、及び白子症の患者については、視力・視野に関する症状の変化を定期的に観察すること。当該患者は臨床試験では除外されている。
   動物実験では、反復経口投与毒性試験（ラット）及びがん原性試験（マウス及びラット）において、用量及び期間に依存した網膜変性が認められ、光曝露による増強がラットで確認された。この変化はサルでは認められなかった¹⁾。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）

   投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。当該患者は臨床試験では除外されている。

2. 9.3.2 中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類B）

   本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後5日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
動物実験（ラット）では、生殖発生毒性試験において雌ラットに黄体数及び着床数の軽度の減少が認められた²⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験では、妊娠ラットの器官形成期に投与したところ、胎児に異所性精巣及び泌尿器系の変化（尿管拡張、腎盂拡張）、並びに骨格異常が認められた。また、レボドパ／カルビドパとの併用により、骨格奇形（肩甲骨の湾曲、長骨の短縮／湾曲／肥厚）の発現率が増加した。ウサギにおいては、レボドパ／カルビドパとの併用により、レボドパ／カルビドパの単独投与で認められた心血管系奇形（心室中隔欠損、心臓直結の1血管の拡張）の発現率が増加したことに加え、胚・胎児死亡率の増加が認められた。母動物（ラット）に出生前及び出生後に投与した試験では、出生児に死亡率の増加、及び肝胆道系の障害による変化（皮膚及び頭蓋骨の黄色／橙色化）が認められた²⁾。

本剤投与中は授乳を避けさせること。
動物実験（ラット）では、授乳中の母動物にサフィナミドを投与した結果、哺乳児の肝細胞に空胞及びグリコーゲンの減少が認められた。また、哺乳児の血漿中にサフィナミドが検出され、乳汁中への移行が示唆された²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 幻覚等の精神症状

   幻視（3.2％）、幻覚（1.1％）等があらわれることがある。

2. 11.1.2 傾眠（1.9％）、突発的睡眠（0.4％）

   日中の傾眠や前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。

3. 11.1.3 衝動制御障害（0.2％）

   病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 セロトニン症候群（頻度不明）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、ミオクローヌス、発汗、頻脈等のセロトニン症候群の症状が認められた場合には、投与を中止し、体温冷却及び補液等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 悪性症候群（頻度不明）

   急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、血清CK上昇等があらわれるおそれがある。このような症状が認められた場合には、体温冷却及び補液等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを絶食下単回経口投与したときのサフィナミドの血漿中濃度推移及び血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

   

   表1 　日本人健康成人における絶食下単回経口投与時のサフィナミドの血漿中薬物動態パラメータ

   投与量	評価例数	tmaxa） （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   50mg	8	3.5 （1.0-6.0）	463.02 ±52.54	14343.2 ±3085.4	24.16 ±2.37
   100mg	8	1.0 （1.0-5.0）	1006.71 ±209.13	24440.0 ±2178.2	22.39 ±2.36
   200mg	8	1.5 （1.0-5.0）	2172.88 ±298.69	53845.3 ±8751.0	20.44 ±2.85
   a）中央値及び範囲（最小値-最大値） 平均値±標準偏差 注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを食後に1日1回7日間反復経口投与（第7日のみ絶食）したとき、最終投与後のサフィナミドの血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった。サフィナミドを反復投与したときのCmax及びAUCは、投与量に比例して増加した。Cmax及びAUC_0-24の累積係数（第7日／第1日の比）は1.9～2.0であり、各用量とも蓄積性はなく、投与開始6日目には定常状態となった³⁾。

   表2 　日本人健康成人における反復経口投与時のサフィナミドの血漿中薬物動態パラメータ

   投与量 （評価例数）	投与日	tmaxa） （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   50mg （8例）	第1日	3.0 （0.5-4.0）	398.51 ±72.98	5647.5 ±793.8	18.67 ±2.97
   	第7日	1.0 （1.0-6.0）	745.84 ±93.40	11434.4 ±1758.3	21.61 ±1.92
   100mg （7例）	第1日	4.0 （3.0-5.0）	936.06 ±154.02	13989.5 ±2325.7	18.90 ±3.52
   	第7日	1.0 （0.5-6.0）	1819.01 ±451.92	28754.7 ±7215.5	21.56 ±2.91
   200mg （8例）	第1日	3.0 （2.0-4.0）	1842.86 ±214.24	26595.0 ±2479.9	18.16 ±1.45
   	第7日	1.0 （1.0-5.0）	3632.43 ±547.66	53976.0 ±5553.3	20.39 ±2.16
   a）中央値及び範囲（最小値-最大値） 平均値±標準偏差 注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。

日本人健康成人への絶食条件下における単回及び反復経口投与時には、サフィナミドの吸収は速やかであり、tmaxは1.0~3.5時間であった³⁾。また、健康成人にサフィナミド50mgを単回経口投与したときの生物学的利用率は95％であった⁴⁾（外国人データ）。
日本人健康成人（8例）に、空腹時及び食後にサフィナミド50mgを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ（Cmax、tmax、t_1/2及びAUC_0-t）を比較した結果、食事の影響は認められなかった⁵⁾。

健康成人にサフィナミド50mgを単回静脈内投与したときの分布容積は165Lであった⁴⁾（外国人データ）。ヒト血漿蛋白結合率は89％であった⁶⁾（in vitro）。

サフィナミドは主に代謝により体内より消失する。サフィナミドは非特異的細胞質アミダーゼやCYP3A4により代謝され、中間代謝物の代謝にはMAO-A及びアルデヒド脱水素酵素が関与していると示唆された。サフィナミド代謝能は、CYP3A4よりも非ミクロソーム酵素（細胞質アミダーゼ／MAO-A）による寄与が大きいと推察された^7),8)（in vitro、外国人データ）。

健康成人に¹⁴C-サフィナミド400mgを単回経口投与したとき、総放射能の78％が排泄された（尿中に76％、糞中に1.5％）。投与後48時間以内の尿中に検出される未変化体は投与量の僅かでありサフィナミドの多くが代謝を受けることが示された⁹⁾（外国人データ）。
日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを単回経口投与したとき、投与96時間後までに、未変化体として4.5～4.9％が尿中に排泄され、各代謝物の投与96時間までの累積尿中排泄率はプロピオン酸体が31.5～34.3％、安息香酸体が0.22～0.25％及びグルクロン酸抱合体が28.4～32.8％であった³⁾。
注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   中等度腎機能低下者（eGFR30～59mL/分）及び重度腎機能低下者（eGFR<30 mL/分で血液透析を必要としない）にサフィナミド50mgを単回経口投与した時、血漿中薬物動態パラメータは腎機能正常者（eGFR>90mL/分）と同程度であった¹⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類A及びB）にサフィナミド50mgを単回経口投与した時、肝機能正常者と比較してAUC_0-∞はそれぞれ32％及び82％増加した¹¹⁾（外国人データ）。,

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人（14例）にケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）200mgを1日2回6日間反復投与し、サフィナミド100mgを単回投与した時、サフィナミド単独投与時と比較して、Cmax及びAUC_0-∞はそれぞれ6.6％及び12.9％増加した⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 ミダゾラム

   健康成人（16例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回14日間反復投与し、ミダゾラム（CYP3A4基質）7.5mgを単回投与した時、ミダゾラム単独投与時と比較して、Cmax及びAUC_0-tはそれぞれ2％及び20％減少した¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 カフェイン

   健康成人（16例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回14日間反復投与し、カフェイン（CYP1A2基質）200mgを単回投与した時、カフェイン単独投与時と比較して、Cmax及びAUC_0-tはそれぞれ7％及び13％増加した¹³⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ロスバスタチン

   健康成人（24例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回11日間反復投与し、ロスバスタチンカルシウム（BCRP基質）20mgを単回投与した時、ロスバスタチンカルシウム単独投与時と比較して、Cmax及びAUC_0-tはそれぞれ29％及び21％増加した¹⁴⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 レボドパ／カルビドパ

   パーキンソン病患者（24例）にレボドパ／カルビドパ投与下でサフィナミド100mgを1日1回6日間反復投与した時、レボドパ／カルビドパ単独投与時と比較して、レボドパのCmax及びAUC_0-6はそれぞれ0.6％及び7.2％減少した¹⁵⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 CYPの誘導

   ヒト肝細胞を用いた酵素誘導試験において、サフィナミドは1μM以上の濃度でCYP2B6のmRNA発現をコントロール群の2倍以上に増加させたことから、サフィナミドはCYP2B6を誘導する可能性が示唆された¹⁶⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   レボドパ含有製剤で治療中のwearing off現象を有する日本人のパーキンソン病患者を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、最終評価時における1日平均on時間のベースラインからの変化量について、プラセボ群と比較して本剤50mg群及び100mg群でそれぞれ統計学的に有意な増加が認められた¹⁷⁾（p=0.0002及びp<0.0001）。

   表1　最終評価時における1日平均on時間のベースラインからの変化量

   投与群 （評価例数）	最終評価時‐ベースラインa） （時間）	プラセボ群との比較b）
   		変化量の群間差 ［95％信頼区間,下限,上限］	p値
   プラセボ群 （136例）	-0.17±0.26	－	－
   本剤50mg群 （131例）	1.22±0.26	1.39 ［0.67, 2.11］	0.0002
   本剤100mg群 （128例）	1.49±0.26	1.66 ［0.93,2.39］	<0.0001
   a）最小二乗平均値±標準誤差 b）ベースラインからの変化量を反応変数とし、投与群、評価時点及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースライン値を共変量としたmixed model for repeated measure（MMRM）

   副作用発現率は、50mg群で31.6％（42/133例）、100mg群で30.3％（40/132例）であった。主な副作用は、50mg群でジスキネジア8.3％（11/133例）、幻視3.0％（4/133例）、頭痛2.3％（3/133例）、傾眠2.3％（3/133例）及び悪心2.3％（3/133例）、100mg群でジスキネジア10.6％（14/132例）、幻視4.5％（6/132例）、傾眠2.3％（3/132例）、悪心2.3％（3/132例）、体重減少2.3％（3/132例）及び食欲減退2.3％（3/132例）であった¹⁷⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   レボドパ含有製剤で治療中のwearing off現象を有する日本人のパーキンソン病患者を対象とした非盲検長期投与試験において、本剤50～100mg/日投与における1日平均on時間のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、投与4週後で1.05±1.74時間（193例）、52週後で1.42±2.72時間（142例）であり、長期投与時も効果が持続した¹⁸⁾。
   副作用発現率は、38.9％（79/203例）であった。主な副作用は、ジスキネジア16.3％（33/203例）、転倒3.4％（7/203例）、便秘3.0％（6/203例）、幻視2.5％（5/203例）、不眠症2.5％（5/203例）及び悪心2.5％（5/203例）であった¹⁸⁾。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人を対象にサフィナミド100及び350mgを1日1回6日間反復投与した時、QTc間隔は投与1時間後に最小値となり、プラセボ群との差はそれぞれ-5.4及び-15.5msecであった。この作用はサフィナミドの血漿中濃度と相関性を示した¹⁹⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。

サフィナミドは、選択的かつ可逆的なMAO-B阻害作用を有し、内因性及びレボドパ製剤由来のドパミンの脳内濃度を高める。このMAO-B阻害作用がサフィナミドの主要な作用機序と考えられる。また、サフィナミドは非ドパミン作動性作用（電位依存性ナトリウムチャネル阻害作用を介するグルタミン酸放出抑制作用）を併せ持つ。

1. 18.2.1 MAO-B阻害作用

   サフィナミドのMAO-Bに対する阻害作用はヒト脳でIC₅₀=79nM、ラット脳でIC₅₀=98nMであり、MAO-A阻害作用よりヒト脳で約1000倍、ラット脳で約6000倍強かった²⁰⁾（in vitro）。サフィナミドのMAO-B阻害作用は可逆的であった²⁰⁾（in vitro、in vivo）。

2. 18.2.2 電位依存性ナトリウムチャネル阻害作用

   サフィナミドは電位依存性ナトリウムチャネルを活動状態依存的に阻害し、ヒト型Navサブタイプ（Nav1.1～1.8）において、静止状態でのIC₅₀値は13～82μM、不活性化状態でのIC₅₀値は1.6～4.9μMであった²⁰⁾（in vitro）。ラット海馬の微小透析試験では、ナトリウムチャネル開口薬が誘発するグルタミン酸放出を有意に抑制した²⁰⁾（in vivo）。

3. 18.2.3 パーキンソン病モデルにおける効果

   6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）を処置したラットにレボドパとベンセラジドを併用投与すると回転運動が観察されるが、レボドパとベンセラジドの反復投与により回転運動は減少する（wearing off現象）。サフィナミドはこの回転運動の減少を有意に回復させた²⁰⁾。
   1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）が誘発するカニクイザルのパーキンソン病モデルにサフィナミドを投与したところ、レボドパのパーキンソン病治療効果持続時間が延長した²⁰⁾。