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1. 9.1.1 ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 *中等度及び重度の呼吸機能障害を有する患者（閉塞性睡眠時無呼吸および慢性閉塞性肺疾患患者を除く）

   これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。

4. 9.1.4 *中等度及び重度の閉塞性睡眠時無呼吸および慢性閉塞性肺疾患患者

   長期投与におけるこれらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある。,

2. 9.3.2 軽度及び中等度の肝機能障害のある患者

   レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。健康成人に10mgを経口投与した時に母乳中へ移行することが認められており、相対的乳児投与量（RID）は2%未満であった。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者での薬物動態試験において、非高齢者と比較して血漿中濃度が高くなる傾向が認められている。
また、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

日本人健康成人男性に本剤2.5、10、25mg^注1)を1日1回14日間反復投与したときの本剤10mg投与時の投与後14日目の血漿中濃度推移を図1に、承認用量の範囲における初回投与時及び投与後14日目の薬物動態パラメータを表1に示した。レンボレキサントのC_max及びAUC_（0-24h）は投与量の増加に伴い増加した。本剤10mg投与時の投与後14日目におけるC_maxは70.2ng/mLであり、投与後3時間及び8時間の血漿中レンボレキサント濃度はそれぞれ31.4及び17.9ng/mLであった¹⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人24例に本剤10mgを単回投与したときのレンボレキサントのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（摂食下/絶食下）とその90%信頼区間は、0.771［0.687，0.866］及び1.18［1.09，1.28］であり、絶食下と比較して摂食下では、C_maxは23%低下し、AUC_（0-t）は18%増加した。また、t_max（中央値）は2時間遅延した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、絶食下及び摂食下ではそれぞれ50.8時間及び53.8時間であった²⁾（外国人データ）。

血漿蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿）は87.4～88.7%（検討濃度：100～1000ng/mL）であった³⁾。

レンボレキサントは主として代謝により消失し、M10（N-オキシド体）のみが薬物総関連曝露量の10%を超える（13%）代謝物であった。レンボレキサントと比較してM10の薬理作用の寄与は小さかった^4),5)。
In vitro代謝実験により、レンボレキサントの代謝には主にCYP3Aが関与していることが示された。また、M10はCYP3Aを介した酸化代謝によって、レンボレキサントから生成することが示された^6),7)。

健康成人男性8例に¹⁴C標識-レンボレキサント10mgを単回投与したとき、投与した放射能の総回収率は86.5%であり、57.4%が糞中、29.1%が尿中に排泄された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎障害患者（MDRD式に基づく推算糸球体濾過量［eGFR］が15～29mL/min/1.73m²）8例に本剤10mgを単回投与したとき、レンボレキサントのC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（腎障害患者/健康成人）とその90%信頼区間は、1.05［0.774，1.42］及び1.50［1.13，1.99］であり、健康成人と比較して重度の腎障害患者では、C_maxは5%上昇し、AUC_（0-inf）は50%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び重度の腎障害患者ではそれぞれ70.0時間及び74.8時間であった。また、主代謝物であるM10のC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（腎障害患者/健康成人）とその90%信頼区間は、0.725［0.481，1.09］及び1.36［0.982，1.90］であり、健康成人と比較して重度の腎障害患者では、C_maxは28%低下し、AUC_（0-inf）は36%増加した。M10の最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び重度の腎障害患者ではそれぞれ64.0時間及び64.7時間であった¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度及び中等度の肝障害患者（Child-Pughスコア5～6及び7～9）それぞれ8例に本剤10mgを単回投与したとき、レンボレキサントのC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（肝障害患者/健康成人）とその90%信頼区間は、C_maxは、それぞれ1.58［1.18，2.11］及び1.22［0.915，1.63］、AUC_（0-inf）は、1.25［0.880，1.78］及び1.54［1.06，2.22］であり、健康成人と比較して軽度及び中等度の肝障害患者では、C_maxは、それぞれ58%及び22%上昇し、AUC_（0-inf）は、25%及び54%増加した。
   レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人、軽度及び中等度の肝障害患者ではそれぞれ69.0時間、78.7時間及び108時間であった。また、主代謝物であるM10のC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（肝障害患者/健康成人）とその90%信頼区間は、C_maxはそれぞれ0.947［0.684，1.31］及び0.766［0.552，1.06］、AUC_（0-inf）は0.950［0.703，1.28］及び1.04［0.754，1.42］であり、健康成人と比較して軽度及び中等度の肝障害患者では、C_maxはやや低い値を示したが、AUC_（0-inf）は類似していた。M10の最終消失半減期（平均値）は、健康成人、軽度及び中等度の肝障害患者ではそれぞれ64.3時間、66.6時間及び91.2時間であった。重度肝障害患者（Child-Pughスコア10～15）での薬物動態は検討していない¹¹⁾（外国人データ）。 ,,,

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者5例（66～76歳）に本剤25mg^注1)を1日1回14日間反復投与したときのDay14のレンボレキサントのC_max及びAUC_（0-24h）の幾何平均値の比（健康高齢者/健康成人）とその90%信頼区間は、1.18［0.770，1.79］及び1.12［0.762，1.64］であり、健康成人と比較して高齢者では、C_maxは18%上昇し、AUC_（0-24h）は12%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び健康高齢者ではそれぞれ49.6時間及び60.1時間であった⁹⁾（外国人データ）。
   また、臨床第Ⅰ～Ⅲ相試験の健康成人及び不眠症患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果、レンボレキサントのみかけのクリアランスは高齢者（65歳以上）において26%低値を示した¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人15例にイトラコナゾール200mgを1日1回反復投与時に本剤10mgを単回投与したときのレンボレキサントのC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.36［1.18，1.57］及び3.70［3.18，4.31］であり、単独投与時と比較して併用時では、C_maxは36%上昇し、AUC_（0-inf）は270%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ54.4時間及び118時間であった。また、M10のC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、0.130［0.107，0.158］及び0.626［0.465，0.844］であった。M10の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ48.1時間及び150時間であった¹³⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 フルコナゾール

   健康成人14例にフルコナゾール200mgを1日1回反復投与時に本剤10mgを単回投与したときのレンボレキサントのC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.62［1.34，1.97］及び4.17［3.83，4.55］であり、単独投与時と比較して併用時では、C_maxは62%上昇し、AUC_（0-inf）は317%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ55.4時間及び99.5時間であった。また、M10のC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、0.580［0.513，0.657］及び2.33［1.73，3.14］であった。M10の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ45.5時間及び78.6時間であった¹⁴⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 リファンピシン

   健康成人15例にリファンピシン600mgを1日1回反復投与時に本剤10mgを単回投与したときのレンボレキサントのC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、0.085［0.067，0.107］及び0.034［0.026，0.045］であり、単独投与時と比較して併用時では、C_maxは92%低下し、AUC_（0-inf）は97%減少した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ45.6時間及び10.8時間であった。また、M10のC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.00［0.884，1.13］及び0.127［0.112，0.145］であった。M10の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ39.4時間及び4.07時間であった¹³⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ミダゾラム

   健康成人28例に本剤10mgを1日1回反復投与時にミダゾラム2mgを単回投与したときのミダゾラムのC_max及びAUC_（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.13［1.03，1.24］及び1.13［1.02，1.25］であり、単独投与時と比較して併用時では、C_maxは13%上昇し、AUC_（0-inf）は13%増加した。ミダゾラムの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ4.00時間及び4.21時間であった¹³⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 アルコール

   健康成人21例に本剤10mgを単回投与時にアルコールを併用したとき、相加的な認知機能低下がみられた。また、アルコール併用によりレンボレキサントのC_max及びAUC_（0-72h）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.35［1.14，1.60］及び1.70［1.54，1.89］であり、単独投与時と比較して併用時では、C_maxは35%上昇し、AUC_（0-72h）は70%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ33.9時間及び29.9時間であった¹⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 第Ⅲ相臨床試験（国際共同303試験）

   国際共同303試験は、不眠症患者（949例、うち日本人161例。成人［18～64歳］687例、高齢者［65歳以上］262例）を対象とした、無作為化、二重盲検、並行群間試験であり、プラセボを対照とした6ヵ月間の投与第1期、その後の全ての被験者が本剤を服薬する6ヵ月間の投与第2期から構成された。投与第1期において、睡眠日誌を用いて主観的に評価した睡眠潜時、睡眠効率及び中途覚醒時間は、それぞれ、表2、表3及び表4の通りであり、本剤5mg及び10mg投与時ではプラセボ投与時と比較して、投与6ヵ月時（主要評価時点）において統計学的な有意差が認められた¹⁶⁾。
   安全性解析対象症例のうち、本剤が投与された884例（日本人155例を含む）中249例（28.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、傾眠95例（10.7%）、頭痛37例（4.2%）、倦怠感27例（3.1%）等であった。

   表2　主観評価による睡眠潜時（国際共同303試験）

   評価時期	プラセボ群 318例	本剤5mg群 316例	本剤10mg群 315例
   ベースライン
   中央値（分）	55.86	53.57	55.71
   最初の7日（夜） ベースラインからの変化
   中央値（分）	‒3.00	‒11.00	‒12.21
   最小二乗幾何平均値の比＊	0.931	0.728	0.701
   プラセボとの比＊＊ ［95%信頼区間］	‒	0.781 ［0.725，0.842］	0.752 ［0.698，0.811］
   投与1ヵ月時　ベースラインからの変化
   中央値（分）	‒7.14	‒13.71	‒19.86
   最小二乗幾何平均値の比＊	0.786	0.637	0.605
   最小二乗幾何平均値の比＊＊ ［95%信頼区間］	‒	0.810 ［0.735，0.893］	0.770 ［0.698，0.848］
   投与6ヵ月時　ベースラインからの変化
   中央値（分）	‒11.43	‒21.81	‒28.21
   最小二乗幾何平均値の比＊	0.618	0.453	0.433
   最小二乗幾何平均値の比＊＊ ［95%信頼区間］	‒	0.732 ［0.636，0.843］	0.701 ［0.607，0.810］
   ＊評価時期/ベースライン ＊＊最小二乗幾何平均値の比（本剤/プラセボ）

   表3　主観評価による睡眠効率（国際共同303試験）

   評価時期	プラセボ群 318例	本剤5mg群 316例	本剤10mg群 315例
   ベースライン
   平均値（%）	61.34	63.14	62.03
   最初の7日（夜） ベースラインからの変化量
   最小二乗平均値（%）	2.097	6.396	7.889
   プラセボとの差＊（%） ［95%信頼区間］	‒	4.299 ［2.638，5.961］	5.793 ［4.133，7.452］
   投与1ヵ月時　ベースラインからの変化量
   最小二乗平均値（%）	5.536	7.763	9.151
   プラセボとの差＊（%） ［95%信頼区間］	‒	2.227 ［0.307，4.146］	3.615 ［1.635，5.595］
   投与6ヵ月時　ベースラインからの変化量
   最小二乗平均値（%）	9.640	14.189	14.307
   プラセボとの差＊（%） ［95%信頼区間］	‒	4.549 ［2.236，6.861］	4.667 ［2.373，6.960］
   ＊最小二乗平均値の差（本剤‒プラセボ）

   表4　主観評価による中途覚醒時間（国際共同303試験）

   評価時期	プラセボ群 318例	本剤5mg群 316例	本剤10mg群 315例
   ベースライン
   平均値（分）	132.49	132.77	136.83
   最初の7日（夜） ベースラインからの変化量
   最小二乗平均値（分）	‒4.770	‒19.098	‒21.489
   プラセボとの差＊（分） ［95%信頼区間］	‒	‒14.328 ［‒21.411，‒7.245］	‒16.720 ［‒23.813，‒9.626］
   投与1ヵ月時　ベースラインからの変化量
   最小二乗平均値（分）	‒17.178	‒22.692	‒24.183
   プラセボとの差＊（分） ［95%信頼区間］	‒	‒5.514 ［‒13.568，2.540］	‒7.005 ［‒15.098，1.088］
   投与6ヵ月時　ベースラインからの変化量
   最小二乗平均値（分）	‒29.276	‒46.750	‒41.947
   プラセボとの差＊（分） ［95%信頼区間］	‒	‒17.474 ［‒27.306，‒7.643］	‒12.671 ［‒22.378，‒2.964］
   ＊最小二乗平均値の差（本剤‒プラセボ）

2. 17.1.2 臨床薬理試験
   1. (1) 自動車運転能力に対する影響（106試験）

      健康成人男女24例（うち、日本人1例。年齢中央値49歳）及び健康高齢者男女24例（年齢中央値67歳）を対象に、本剤5又は10mgを就寝前に投与し、翌朝（投与約9時間後）の自動車運転能力に対する影響について検討した。本剤5又は10mgの単回投与及び8日間反復投与において、10mg投与時では5mg投与時より運転能力の軽微な低下が認められたものの、健康成人及び健康高齢者いずれにおいても、プラセボと比較して本剤で統計学的に有意な運転能力に対する影響は認められなかった¹⁷⁾。

   2. (2) 夜間及び翌朝の平衡機能及び認知機能等に対する影響（108試験）（304試験）

      健康被験者（55歳以上）に本剤5又は10mgを就寝前に投与し、夜間起床時（本剤投与約4時間後）及び翌朝起床時（本剤投与約8時間後）における平衡機能及び認知機能（注意力、記憶力）等に対する影響を検討した。投与4時間後には、本剤5及び10mgでプラセボと比較してふらつきの増加が、10mgでプラセボと比較して注意力及び記憶力の低下が認められた。また、不眠症患者（55歳以上）に本剤5又は10mgを就寝前に投与したとき、翌朝起床時（本剤投与約8時間後）に、本剤5及び10mgでプラセボと比較して注意力の低下が認められた^18),19)（外国人データ）。

   3. (3) 呼吸機能への影響（102試験）

      健康成人及び健康高齢者に本剤10又は25mg^注2)を投与したとき、睡眠時SpO₂に対する影響はプラセボと同程度であった。軽度閉塞性睡眠時無呼吸患者に本剤10mgを単回及び反復投与したとき、無呼吸低呼吸指数はプラセボと同程度であった²⁰⁾（外国人データ）。

   4. (4) 薬物乱用に対する影響（103試験）

      健康成人の薬物乱用経験者（39例）に本剤10、20^注2)又は30mg^注2)を投与したとき、本剤の薬物嗜好性及びその他の乱用傾向に関する主観的評価は、プラセボより高く、ゾルピデム30mg及びスボレキサント40mgと同程度であった²¹⁾（外国人データ）。

1. 17.3.1 *呼吸機能への影響（米国製造販売後臨床試験）

   中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸患者33例を対象に本剤10mgを8日間連続投与したとき、8日目における夜間睡眠時の無呼吸低呼吸指数はプラセボと比較して同程度であった²²⁾。また、中等度から重度（1秒率（FEV₁%）＜70%かつ30%≦対標準1秒量（%FEV₁）＜80%）の慢性閉塞性肺疾患患者30例を対象に本剤10mgを8日間連続投与したとき、プラセボと比較して8日目における睡眠中のSpO₂低下は認められなかった²³⁾（外国人データ）。

レンボレキサントのヒトオレキシン1（OX₁）及びオレキシン2（OX₂）受容体に対するカルシウム流入試験のKi値はそれぞれ8.1及び0.48nmol/Lであった²⁴⁾。また、ヒト血漿中の代謝物（M10）のオレキシン受容体への結合は、未変化体と同程度であった²⁵⁾。
レンボレキサントは、覚醒を促進する神経ペプチドであるオレキシンA及びBのOX₁及びOX₂受容体への結合を可逆的に阻害することにより、脳を覚醒状態から睡眠状態へ移行させ、睡眠を誘発すると考えられる。

ラットにおいて、入眠潜時の短縮及び総睡眠時間の増加が認められた。また、総睡眠時間におけるレム睡眠時間の割合に影響は認められなかった²⁶⁾。