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小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧降下、呼吸困難等のアナフィラキシーを起こすことがある。

1. 14.1.1 本剤の溶解には、日本薬局方生理食塩液を用い、完全に溶解したことを確認すること。
2. 14.1.2 本剤1バイアルあたり生理食塩液2.3mLで溶解し、そのうち2.0mLを投与すること。
3. 14.1.3 光分解を受けやすいので、遮光に留意した上で開封後直ちに使用することとし、生理食塩液にて溶解後は最大60分以内に投与すること。60分以内に投与されない場合は、廃棄すること。
4. 14.1.4 使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

1. 14.2.1 本剤は筋肉内注射のみに使用し、静脈内投与又は皮下投与は行わないこと。
2. 14.2.2 筋肉内注射時

   組織・神経などへの影響を避けるため、下記の点に注意すること。

   1. (1) 同一部位への反復注射は避けること。
   2. (2) 神経走行部位を避けるよう注意すること。
   3. (3) 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流を見た場合には、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。

光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れ遮光した状態で保管すること。

本剤の投与により、赤色の着色尿があらわれることがある。［本剤及び代謝物の尿中排泄による。］

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男子にメコバラミン25mg^注3) 及び50mgを単回筋肉内投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである¹⁾ 。

   単回筋肉内投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	tmaxa） （hr）	AUC（0-inf） （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   25mg注3)	6	834±133	2.0 0.8、2.0	4270±531	3.1±1.0
   50mg	6	1660±309	1.0 0.8、2.0	8450±1070	2.8±0.4
   平均値±標準偏差、a）上段：中央値、下段：最小値、最大値

   

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人男子にメコバラミン25mg^注3) 及び50mgを1日1回7日間筋肉内投与したときの7日目の薬物動態パラメータは下記のとおりである²⁾ 。

   反復投与7日目の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/日）	例数	Cmax （ng/mL）	tmaxa） （hr）	AUC（0-24hr） （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   25mg注3)	6	934±196	1.0 0.8、2.0	4320±519	2.6±0.6
   50mg	6	1580±257	1.0 0.8、2.0	8840±653	2.8±0.3
   平均値±標準偏差、a）上段：中央値、下段：最小値、最大値

メコバラミン（30～3000ng/mL）のヒト血漿タンパク結合率は、25.0～35.8%であった³⁾ （in vitro）。

メコバラミンはほとんど代謝されない。

メコバラミンは主に未変化体として尿中に排泄される。日本人健康成人男子にメコバラミン25～75mg^注3) を単回筋肉内投与したとき、投与後72時間までの尿中未変化体総排泄量は、投与量の93%以上であった¹⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   ALS患者8例の腎機能を血清中シスタチンC濃度で補正した糸球体濾過量によって、正常（≥90mL/min/1.73m²）、軽度腎機能障害（60～89mL/min/1.73m²）及び中等度腎機能障害（30～59mL/min/1.73m²）に分類した。メコバラミン50mgを1日1回、週2回筋肉内投与を長期継続した際の薬物動態パラメータは下記のとおりである⁴⁾ 。

   腎機能正常患者及び腎機能障害患者における薬物動態パラメータ

   	正常 （1例）	軽度 （4例）	中等度 （3例）
   投与量（mg）	50	50	50
   Cmax（ng/mL）	1440	1830±616	2160±879
   tmaxa）（hr）	2.0	1.5 0.5、2.0	2.0 1.0、4.0
   AUC（0-8hr）（ng・hr/mL）	6780	8290±3170	10600±1930
   t1/2（hr）	2.71	2.91±0.568	3.25b）
   CL/F（L/hr）	6.21	5.45±1.68	4.42b）
   平均値±標準偏差、a）上段：中央値、下段：最小値、最大値、b）n=1

1. 17.1.1 国内第III相試験（国内763試験：治療期）

   ALS患者（罹病期間1年以内で、Updated Awaji基準において、definite、probable、probable-laboratory supportedに該当し、ALS重症度基準1度又は2度、投与前12週間で改訂ALS機能評価尺度（ALSFRS-R）合計点数が1点又は2点低下し、努力性肺活量（%FVC）が60%を超える）130例を対象に、メコバラミン50mg又はプラセボを週2回、16週間筋肉内投与する二重盲検比較試験を実施した。
   主要評価項目である観察期終了時から治療期16週時のALSFRS-R合計点数の変化量は下表のとおりであり、メコバラミン50mgのプラセボに対する優越性が検証された。
   副作用の発現頻度はプラセボ群で1.6%（1/64例）、メコバラミン50mg群で7.7%（5/65例）であった。メコバラミン50mg群で認められた副作用は、便秘、注射部位疼痛、発熱、心電図QT延長及び発疹が各1.5%（1/65例）であった⁵⁾ 。

   治療期16週時のALSFRS-R合計点数及び変化量（FAS）

   投与群	観察期終了時 ALSFRS-R 合計点数a）	16週時 ALSFRS-R 合計点数a）	観察期終了時から16週時の変化量 ［95%信頼区間］b）	観察期終了時から16週時の変化量の群間差 ［95%信頼区間］b）	p値c）
   プラセボ群	42.3±2.7 （64例）	37.5±5.9 （63例）	-4.6 ［-5.8,-3.4］
   本剤50mg群	42.4±2.6 （65例）	39.3±4.5 （63例）	-2.7 ［-3.9,-1.5］	2.0 ［0.4,3.5］	0.012
   a）平均値±標準偏差 b）観察期終了時の合計点数を共変量、病型、観察期終了時のALS重症度、初発から観察期開始までの期間、観察期終了時の%FVC、エダラボン投与歴、投与群、時点、時点と投与群の交互作用を固定効果、被験者を変量効果として含む混合効果モデルにより算出された。自由度調整法はKenward-Roger法とし、共分散構造はUnstructuredとされた。 c）両側5%

2. 17.1.2 国内第III相試験（国内763試験：治療期及び継続投与期）

   国内763試験治療期を完了し、継続投与期に移行した症例を対象にメコバラミン50mgを週2回筋肉内投与した。全期間（治療期及び継続投与期（2022年6月28日データカットオフ））におけるALSFRS-R合計点数の推移は下表のとおりであった。全期間における本剤投与例の副作用発現率は7.9%（10/126例）であった。2例以上に認められた副作用はなかった。

   全期間におけるALSFRS-R合計点数の推移（FAS）

   投与群	評価時期a）	16週	40週	64週	112週	160週	208週
   治療期 プラセボ群	例数	63	48	34	17	7	2
   	実測値b）	37.5±5.9	32.1±8.5	29.4±9.0	26.3±10.7	24.3±10.3	11.5±0.7
   治療期 50mg群	例数	63	54	39	26	14	5
   	実測値b）	39.3±4.5	34.1±8.1	31.7±9.6	28.3±10.6	24.8±10.9	20.4±14.0
   a）観察期終了時からの週数 b）平均値±標準偏差

ALSに対する作用機序の詳細は解明されていない。メコバラミンは、活性型ビタミンB₁₂であり、ホモシステインからメチオニンを合成するメチオニン合成酵素の補酵素として働く。ホモシステインは神経変性に関わると考えられており、メコバラミンは、ホモシステインによる神経変性を抑制すると考えられる。また、メチオニンとアデノシンの縮合によりS-アデノシルメチオニン（SAM）が生成し、タンパク質のダメージの修復時にメチル基供与体として働く。メコバラミンは、SAMを介して神経変性を修復すると考えられる^6),7),8) 。

Wobblerマウスにおいて、前肢の握力低下を抑制し、二頭筋重量、筋皮神経線維数を増加させた⁹⁾ 。G93A変異ヒトSOD1トランスジェニックマウスにおいて、生存日数等の延長・増加傾向を示した¹⁰⁾ 。

1. 18.3.1 ヒト人工多能性幹細胞（iPS細胞）から分化させた運動神経を用いたin vitro試験において、酸化ストレスによる神経突起傷害に対して抑制効果を示した¹¹⁾ 。
2. 18.3.2 ラット培養網膜神経細胞及び大脳皮質神経細胞を用いたin vitro試験において、グルタミン酸及びニトロプルシドナトリウム誘発神経細胞死を抑制した^6),7) 。
3. 18.3.3 マウス運動神経様細胞株NSC-34Dを用いたin vitro試験において、ホモシステイン誘発アポトーシスを抑制した⁸⁾ 。