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1. 9.1.1 低血圧の患者（重篤な低血圧のある患者を除く）

   血管拡張作用により、さらに血圧を低下させるおそれがある。

2. 9.1.2 心筋梗塞の急性期の患者

   血圧を低下させるおそれがある。

3. 9.1.3 原発性肺高血圧症の患者

   心拍出量が低下し、ショックを起こすことがある。

4. 9.1.4 肥大型閉塞性心筋症の患者

   心室内圧較差の増強をもたらし、症状を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤は、主として肝臓で代謝されるが、一般に肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 14.1.1 次の事項について患者への指導を行うこと。
   • 火気に近づけて使用しないこと。
   • 目に向けて使用しないこと。
2. 14.1.2 患者用説明書を用意してあるので、必要に応じ、適宜内容を説明すること。

1. 14.2.1 本剤の効果を十分に得るために、正しい使い方をすることが大切である。下記に注意すること。
   • 保護キャップを外し、容器を立てて持ち、噴霧栓を強く押して空吹きし（通常2～3回）、正常に薬剤が噴霧することを確認すること。
   • 3日間以上間隔を空けて使用する場合は、1回空吹きしてから噴霧すること。
   • 噴霧口を口から約2cm以内まで近づけ、口を大きく開けたまま息を止めた状態で、噴霧栓を強く押して口の中に噴霧し、すぐに口を閉じること。この時、深く吸い込まないこと。
2. 14.2.2 本剤はエタノールを含有するので、エタノールに過敏な患者には注意して使用すること。

1. 15.1.1 本剤使用中に本剤又は他の硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対し耐薬性を生じ、作用が減弱することがある。
   なお、類似化合物（ニトログリセリン）の経皮吸収型製剤での労作狭心症に対するコントロールされた外国の臨床試験成績によると、休薬時間を置くことにより、耐薬性が軽減できたとの報告がある。
2. 15.1.2 硝酸イソソルビド製剤の投与によって、メトヘモグロビン血症があらわれたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子12名において、本剤（硝酸イソソルビド2.5mg）の口腔内噴霧と硝酸イソソルビド錠5mgの舌下投与とをクロスオーバー法で比較した。
   本剤を2回口腔内噴霧（硝酸イソソルビドとして2.5mg）した際、未変化体は投与後7.7±0.9分（t_max）に最高値に達し、最高血漿中濃度（C_max）は36.5±4.2ng／mLを示した。以後、α相7.5分、β相55.2分の消失半減期で速やかに消失した。投与1時間後の血漿中濃度は4.6ng／mLであった。本剤の活性代謝物であるisosorbide-2-mononitrate（2-ISMN）及びisosorbide-5-mononitrate（5-ISMN）のt_maxはそれぞれ35.3分、61.5分、C_maxはそれぞれ7.9ng／mL、32.3ng／mLであった。
   硝酸イソソルビド錠5mgの舌下投与では、未変化体は投与後18.2±3.2分（t_max）に最高血漿中濃度（C_max）35.7±6.4ng／mLを示し、以後速やかに消失した。
   以上の結果より、本剤は硝酸イソソルビド錠5mgの舌下投与に比し、口腔粘膜からの吸収が速やかで血漿中濃度の上昇がより速かった¹⁾。

   

   硝酸イソソルビドに関する薬物動態パラメータ

   	Cmax（ng／mL）	tmax（min）	AUC（ng・min／mL）
   ニトロールスプレー1.25mg	36.5±4.2	7.7±0.9	1300.8±127.2
   ニトロール錠5mg	35.7±6.4	18.2±3.2	1260.4±159.4
   （Mean±S.E., n＝12）

健康成人男子12名に本剤を2回口腔内噴霧（硝酸イソソルビドとして2.5mg）した際、投与後24時間までの投与量に対する尿中排泄率は、未変化体はほとんど認められず0.01%であり、大部分が2-ISMNと5-ISMNのグルクロン酸抱合体であった。2-ISMN及び5-ISMNの総排泄率はそれぞれ0.86%、13.16%であった。
また、硝酸イソソルビド5mg舌下投与での未変化体の排泄率は0.01%、2-ISMN及び5-ISMNの総排泄率はそれぞれ0.60%、9.87%であった¹⁾。

1. 17.1.1 国内臨床成績

   本剤は、狭心症患者を対象とした二重盲検試験及び一般臨床試験において66.4%（91/137例）の有効率を示した。血行動態学的検討において、肺動脈圧の変化は本剤では1分で出現したのに対し、硝酸イソソルビド錠舌下投与では4分を要した。また二重盲検試験における硝酸イソソルビド錠舌下投与との優劣比較で、本剤が硝酸イソソルビド錠に優れていた^2),3),4)。

2. 17.1.2 狭心症発作寛解までの時間

   承認時の臨床試験と市販後の使用成績調査の結果、本剤投与後5分以内にほとんどの症例において発作の寛解が認められた。

   	～1分	～2分	～3分	～5分	5分～	合計
   承認時 （発作数）	257 24.6%	277 51.1%	191 69.3%	208 89.2%	113 100%	1046
   市販後 （症例数）	457 24.7%	370 44.7%	406 66.7%	381 87.3%	235 100%	1849

硝酸・亜硝酸エステル系薬剤は、生成したNOがグアニル酸シクラーゼ（GC）を刺激することにより、cGMPの上昇を介し、血管平滑筋を弛緩させると考えられる^5),6)。

麻酔イヌによる実験で、本薬は静脈系容量血管を拡張することにより、静脈還流の減少、肺動脈楔入圧及び左室拡張終期圧の低下（前負荷の軽減）をもたらす。同時に末梢動脈を拡張して、総末梢血管抵抗を減少（後負荷の軽減）させる。これらの作用により、心筋の酸素需要を軽減させる^7),8)。

麻酔イヌによる実験で、本薬は比較的太い冠動脈（conductive vessel）を拡張し、冠血管抵抗を減少させるとともに側副血行路も拡張する。冠血流量の増加は軽微であるが、虚血部心筋、特に心内膜下層心筋への血流供給の再配分をうながして、心筋の酸素供給を増加する⁹⁾。

KClであらかじめ、収縮させた子ウシの摘出冠動脈に本薬を添加すると、冠動脈の弛緩作用に比例してcGMPの産生が増加する¹⁰⁾。