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1. 9.4.1 妊娠可能な女性には、本剤留置後最低2週間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、最低3ヵ月間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。雄動物（ラット）に投与したときに授胎能の低下、胚死亡の増加が認められたとの報告がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、留置しないこと。
本剤の有効成分であるカルムスチンを妊娠動物（ウサギ、ラット）に投与したとき、胎児毒性や催奇形性が認められたとの報告がある。,

授乳しないことが望ましい。
動物実験（ラット）で¹⁴C標識カルムスチンを静脈内投与したとき、放射能の乳汁移行が認められている。

小児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 痙攣、大発作痙攣（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 脳浮腫（25.0%）、頭蓋内圧上昇（頻度不明）、水頭症（頻度不明）、脳ヘルニア（頻度不明）
3. 11.1.3 創傷治癒不良（頻度不明）

   創傷治癒に影響を及ぼす可能性が考えられ、脳脊髄液の漏出、創傷治癒遅延による創し開、創合併症があらわれることがある。

4. 11.1.4 感染症（頻度不明）

   創傷感染、膿瘍、髄膜炎等の感染症があらわれることがある。

5. 11.1.5 血栓塞栓症（頻度不明）

   脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症があらわれることがある。

6. 11.1.6 出血（頻度不明）

   腫瘍出血、脳出血、頭蓋内出血等の出血症状があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤（二重のアルミラミネート袋入り）は、保存庫（-15℃以下）から、未開封のまま手術室に運び、脳内留置の準備ができるまで開封しない。
2. 14.1.2 本剤は、室温で6時間まで安定である。（未開封時）
3. 14.1.3 室温で6時間以内の本剤（未開封）は、1回のみ再凍結（-15℃以下）保存できるが、再凍結後の本剤は、6ヵ月以内に使用すること（ただし外箱又はラベルに表示の使用期限内に使用すること）。

1. 14.2.1 二重のアルミラミネート袋の開封時、本剤は割れやすいため、開封時の留意点等を別に示す。［説明図参照］
2. 14.2.2 カルムスチンが皮膚に接触すると、重度の熱傷と色素沈着をきたすおそれがあるので、本剤の取扱い時には十分に注意すること。
3. 14.2.3 脳内留置時、腫瘍を切除して十分に止血した後、切除面をできるだけ被覆するように、本剤を留置する。なお、切除腔の大きさ・形状により、本剤がわずかに重なり合って留置することは可とする。［説明図参照］
4. 14.2.4 搬送による衝撃等により、開封時に本剤が割れていた場合は、原則使用せずに廃棄すること。
   本剤をほぼ同じ大きさに2分割したとき、カルムスチン放出性は未分割の製剤と同様であったが、分割して使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。

本剤の有効成分であるカルムスチンは、他のアルキル化剤と同様に遺伝毒性を有し、マウス、ラットのリンパ組織、肺等において腫瘍が発生したとの報告がある。

本剤は、腫瘍切除腔に留置後、ポリフェプロサン20の加水分解とともに、カルムスチン、1,3-ビス（4-カルボキシフェノキシ）プロパン（CPP）及びセバシン酸（SA）を放出すると考えられている。
ヒトでのポリフェプロサン20の薬物動態は不明である。
日本人初発悪性神経膠腫患者及び再発膠芽腫患者6例に、本剤を平均7.3枚（5～8枚）留置して全血中カルムスチン濃度を測定した結果、留置後約3時間に6.5～19.4ng/mLの濃度が得られたが、24時間又はそれ以降では定量下限（2.0ng/mL）未満であった。なお、本剤留置後ヒト脳組織に移行するカルムスチンの濃度は確認されていない¹⁾。

サル脳内に³H標識カルムスチン20%含有ポリマー（カルムスチン含有量は本剤の約5倍）を留置したとき、放射能の脳組織への浸透範囲（放射能濃度がポリマー/組織接触面の10%以上の範囲）は、留置後1日で6.1mm、留置後14日で2.9mmであったことが報告されている²⁾。

In vitro（0℃）におけるカルムスチンのヒト血漿たん白結合率は、約80%であったことが報告されている³⁾。

ヒト肝ミクロソーム及びサイトソールを用いたin vitro代謝試験結果から、カルムスチンは、ミクロソームでの脱ニトロソ反応によって1,3-ビス（2-クロロエチル）ウレアに代謝されると推察された。また、非酵素的に2-クロロエチルイソシアネートに分解した後、グルタチオンと抱合体を形成すると推察された⁴⁾。

1. 16.5.1 外国人悪性腫瘍患者に¹⁴C標識カルムスチン200mg/m²を単回静脈内投与したとき、投与後96時間までに尿及び糞中にそれぞれ投与放射能の約60%及び1%未満が排泄され、また、投与放射能の約6%は¹⁴C-CO₂として呼気中に排泄されたことが報告されている⁵⁾。
2. 16.5.2 ラット及びウサギの脳内に¹⁴C標識SA又は¹⁴C標識CPPを用いて合成したポリフェプロサン20（カルムスチン含有）を留置した。ラットでは¹⁴C-SA由来の放射能は、投与後7日までに尿、糞及び呼気（¹⁴C-CO₂として）中にそれぞれ11%、1%及び46%が排泄され、脳内遺残物に8%が残存した。また、ウサギでは¹⁴C-CPP由来の放射能は、投与後21日までに尿及び糞中にそれぞれ62%及び2%が排泄され、脳内遺残物に29%が残存した⁶⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

   初発悪性神経膠腫患者16例及び再発膠芽腫患者8例を対象に、非対照、非盲検臨床試験を行った。この試験では、腫瘍切除術時に本剤を留置した時の有効性及び安全性について評価した。中央病理診断による24例の病理組織型は、初発例では膠芽腫9例、膠芽腫以外7例（内訳：退形成性乏突起神経膠腫3例、乏突起神経膠腫2例、退形成性神経節膠腫及び乏突起星細胞腫各1例）、再発例では膠芽腫4例、膠芽腫以外4例（内訳：退形成性乏突起神経膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫及び高グレード神経膠腫各1例）であり、本剤留置時の腫瘍摘出率（平均値±標準偏差）は、初発例で91.9±8.5%、再発例で87.3±17.0%、全体で90.3±11.8%であった。初発例では、本剤留置後にテモゾロミドと放射線療法との併用療法を行った。本剤の留置枚数は24例中21例に8枚が留置され、その他の3例は5枚、6枚、7枚であった。
   その結果、Kaplan-Meier法による初発例の12ヵ月生存率は100.0%であり、再発例の6ヵ月生存率は87.5%、12ヵ月生存率は62.5%であった。12ヵ月時点の生存期間中央値は、初発例及び再発例ともに算出できなかった。無増悪生存率は、初発例の6ヵ月で75.0%（95%信頼区間：46.3-89.8）、12ヵ月で62.5%（95%信頼区間：34.9-81.1）、無増悪生存期間中央値は、12ヵ月時点では算出できなかった。再発例の6ヵ月無増悪生存率は、37.5%（95%信頼区間：8.7-67.4）、12ヵ月では、25.0%（95%信頼区間：3.7-55.8）、無増悪生存期間中央値は170日であった¹⁾。副作用（臨床検査値異常を含む）発現症例は13例（54.2%）で、主な副作用は、脳浮腫6例（25.0%）、発熱3例（12.5%）、リンパ球数減少3例（12.5%）、片麻痺（不全片麻痺を含む）3例（12.5%）、悪心2例（8.3%）、嘔吐2例（8.3%）、食欲減退2例（8.3%）、頭痛2例（8.3%）、ALT増加2例（8.3%）であった。（承認時）

カルムスチンは、DNAをアルキル化し、核酸合成を阻害することで、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導すると考えられている^7),8),9),10)。

カルムスチンは、ヒト神経膠芽腫由来U-87MG細胞株を移植したマウスに対し、その生存期間を延長することが示されている¹¹⁾。