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1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

   本剤は主に肝臓で代謝されるため、中等度以上の肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度以上（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group（NCI-ODWG）基準）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラット及びウサギを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量の1.1～1.6倍に相当する用量で胎児における骨格変異が、臨床曝露量の4.2～4.7倍に相当する用量以上で催奇形性（骨格及び外表異常等）が報告されている¹⁾。,

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,,

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   血小板減少（11.3%）、好中球減少（9.7%）、リンパ球減少（8.1%）、貧血（6.5%）等があらわれることがある。,

2. 11.1.2 感染症（30.6%）

   肺炎、ニューモシスチス肺炎、異型肺炎、肺感染（各1.6%）等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

**臨床試験において、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、B細胞性急性リンパ性白血病等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。また、小児の低分化型脊索腫（承認外効能・効果）患者でT細胞リンパ芽球性リンパ腫が発現したとの報告がある。

1. 15.2.1 In vitro光毒性試験において陽性結果が得られた。
2. 15.2.2 ラットを用いた13週間反復投与毒性試験において、臨床曝露量の11～18倍の曝露量に相当する用量でT細胞リンパ芽球性リンパ腫の発生が報告されている。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者7例に本剤800mgを単回経口投与し、4～9日経過した後、本剤800mgを1日2回反復経口投与したときの、初回投与後及び反復投与15日目の血漿中タゼメトスタット濃度推移を図に、薬物動態パラメータを表に示した²⁾。また、反復投与第15日目におけるタゼメトスタットの累積率は1.09であった。

   

   再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者に本剤800mgを単回及び1日2回反復経口投与したときの血漿中タゼメトスタットの薬物動態パラメータ

   投与時期	例数	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC（0-12h） （ng・h/mL）	t1/2a （h）
   単回投与	7	1150 （787）	2 （1-4）	4700 （2810）	7.59 （1.24）
   反復投与 15日目	7	1290 （582）	1 （1-2）	4500 （1570）	4.59 （1.93）

   平均値（標準偏差）、ただしt_maxは中央値（最小値-最大値）

   a : 投与から最終採血までの時間は、単回投与時は72時間、反復投与後は12時間である。

1. 16.2.1 食事の影響

   再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者13例に本剤200mg^注1）を単回経口投与したときのタゼメトスタットのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（摂食下/絶食下）とその90%信頼区間は、0.62（0.41、0.93）及び0.69（0.44、1.08）であり、絶食下と比較して摂食下では、t_maxが3時間遅延した³⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 絶対バイオアベイラビリティ

   本剤800mgを1日2回14日以上反復投与している再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に本剤800mgを単回経口投与し、1時間後に約12μgの¹⁴C標識-タゼメトスタットを急速単回静脈内投与したときの、絶対バイオアベイラビリティの平均値は34%であった⁴⁾（外国人データ）。

血漿蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿）は87.7%～91.1%（検討濃度：1～30μmol/L）であった。タゼメトスタットは、アルブミン、α1-酸性糖蛋白質及びγ-グロブリンのうち、アルブミンに対して最も強い結合を示した⁵⁾。

タゼメトスタットは主にCYP3A4によって代謝される（in vitro）⁶⁾。再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に¹⁴C標識-タゼメトスタット800mgを溶液で経口投与したとき、定常状態下における投与後12時間までの血漿中の主な代謝物として、EPZ-6930（N-脱エチル化体）及びEPZ006931（N-脱テトラヒドロピラン体）が検出された（血漿中の総放射能曝露量に対するタゼメトスタット、EPZ-6930及びEPZ006931の割合は、それぞれ22.4%、31.8%及び11.0%であった）（外国人データ）⁸⁾。

本剤800mgを1日2回15日以上反復投与している再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に¹⁴C標識-タゼメトスタット800mgを単回経口投与したとき、投与した放射能の投与192時間後までの総回収率は94%であり、79%が糞中、15%が尿中に排泄された⁷⁾。投与48時間後までの尿中に排泄された未変化体は投与量の平均1.4%であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 **イトラコナゾール

   再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者21例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回19日間反復投与し、4日目から本剤400mg^注1）を1日2回16日間反復投与（16日目のみ1日1回投与）したとき、本剤を単独で1日2回13日間反復投与したときと比較して、タゼメトスタットのC_max及びAUC_（0-12h）の幾何平均値の比（イトラコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、1.86（1.49、2.31）及び2.47（2.02、3.02）であった⁹⁾。また、イトラコナゾール200mgを1日1回4日間反復投与時に本剤400mgを単回投与したとき、本剤を単独で単回投与したときと比較して、タゼメトスタットのC_max及びAUC_（0-12h）の幾何平均値の比（イトラコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、2.00（1.60、2.48）及び3.12（2.44、3.99）であった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 フルコナゾール

   再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤400mg^注1）を1日2回19日間反復投与中に、16日目からフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）400mgを1日1回4日間反復投与したときのタゼメトスタットの15日目（単独投与）と19日目（併用時）のC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（フルコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、2.27（1.75、2.95）及び3.07（2.57、3.66）であった¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 **リファンピシン

   進行固形がん患者21例に本剤800mgを1日2回とリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回8日間反復併用投与したとき、本剤を単独で1日2回13日間反復投与したときと比較して、タゼメトスタットのC_max及びAUC_（0-12h）の幾何平均値の比（リファンピシン併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、0.164（0.122、0.219）及び0.163（0.128、0.208）であった⁹⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ミダゾラム

   再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者13例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回投与したときのミダゾラムのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/ミダゾラム単独投与時）とその90%信頼区間は、0.80（0.57、1.11）及び0.62（0.48、0.81）であった¹¹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 レパグリニド

   再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にレパグリニド（CYP2C8の基質）0.25mgを単回投与したときのレパグリニドのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/レパグリニド単独投与時）とその90%信頼区間は、1.93（1.22、3.07）及び2.17（1.51、3.11）であった¹⁰⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 その他
   1. (1) 再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回18日間反復投与中に、16日目からオメプラゾール（胃酸分泌抑制剤）20mgを1日1回4日間朝に反復投与したときのタゼメトスタットの16日目（単独投与）と19日目（併用時）のC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（オメプラゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、1.06（0.70、1.58）及び1.17（0.80、1.69）であった¹⁰⁾（外国人データ）。
   2. (2) 再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にオメプラゾール（CYP2C19の基質）20mgを単回投与したときのオメプラゾールのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/オメプラゾール単独投与時）とその90%信頼区間は、0.84（0.49、1.44）及び0.80（0.51、1.27）であった¹⁰⁾（外国人データ）。
   3. (3) タゼメトスタットはP-gpの基質であった¹²⁾。また、タゼメトスタットはCYP2C9を誘導し¹³⁾、P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MATE1及びMATE2-Kを阻害した¹²⁾（in vitro）。

注1）本剤の承認された用法及び用量は、タゼメトスタットとして1回800mgを1日2回経口投与である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（コホート1）

   1つ以上の化学療法又は抗体療法の治療歴を有し、かつ標準的な治療選択肢がない再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫患者17例を対象に、本剤800mgを1日2回経口投与した。その結果、中央判定による奏効率（%）は76.5（90%信頼区間：53.9、91.5）（13/17例）であった。
   副作用発現頻度は、100%（17/17例）であった。主な副作用は味覚障害52.9%（9/17例）、リンパ球減少症29.4%（5/17例）、口内炎、好中球減少症、血小板減少症17.6%（各3/17例）、ALT増加、アミラーゼ増加、貧血、AST増加、血中クレアチニン増加、便秘、湿疹、低リン酸血症、倦怠感、鼻咽頭炎、悪心、体重減少、脱毛症11.7%（各2/17例）であった¹⁴⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（第Ⅱ相パート コホート4）

   2つ以上の前治療歴^注2）を有する再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫患者45例を対象に、本剤800mgを1日2回経口投与した。その結果、中央判定による奏効率（%）は68.9（95%信頼区間：53.4、81.8）（31/45例）であった。

   注2）少なくとも1つの抗CD20抗体を含む治療レジメン、及びアルキル化剤（シクロホスファミド水和物、ベンダムスチン塩酸塩等）を含む治療レジメンを含む、2つ以上の標準的な治療による治療歴を有し、治癒的治療の選択肢がない患者

   副作用発現頻度は、84.4%（38/45例）であった。主な副作用は脱毛症22.2%（10/45例）、悪心17.8%（8/45例）、無力症15.6%（7/45例）、下痢、疲労、味覚異常13.3%（各6/45例）であった¹⁵⁾。

タゼメトスタットは、ヒストン等のメチル基転移酵素であるEZH2の酵素活性に対する阻害作用を有する低分子化合物である。タゼメトスタットは、変異型EZH2（Y646F等）のメチル化活性を阻害することで、ヒストンH3の27番目のリジン残基等のメチル化を阻害し、細胞周期停止及びアポトーシス誘導を生じさせることにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている¹⁶⁾。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。