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本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後6日間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で催奇形性（骨格、内臓及び外表異常等）が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 高リン血症（82.6%）

   ,

2. 11.1.2 網膜剥離

   網膜剥離（8.7%）、漿液性網膜剥離（8.7%）等があらわれることがある。霧視、飛蚊症、視野欠損、光視症、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤のラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、種々の組織における異所性石灰化、上皮の萎縮、骨・軟骨形成異常等の変化が臨床曝露量未満に相当する用量で認められた。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人進行固形癌患者3例に本剤140mgを1日1回反復経口投与したときの、投与8日目の血漿中タスルグラチニブ及びM2（タスルグラチニブの主要な活性代謝物）の濃度推移を図に、初回投与後及び反復投与8日目の薬物動態パラメータを表に示した。反復投与8日目の薬物動態は、初回投与の結果から推測可能であり、タスルグラチニブ及びM2のAUC_（0-24h）の累積係数の平均値は1.97及び2.35であった¹⁾ 。

   

   進行固形癌患者に本剤140mgを単回及び1日1回反復経口投与したときの血漿中タスルグラチニブ及びM2の薬物動態パラメータ

   投与時期	例数	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC（0-24h） （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   タスルグラチニブ
   単回投与	3	227 （118）	4.88 （3.00、5.08）	2460 （1580）	18.3 （5.13）
   反復投与 8日目	3	372 （173）	5.00 （2.98、5.08）	4800 （3480）	−
   M2
   単回投与	3	63.8 （36.1）	5.00 （4.88、5.08）	741 （290）	26.0 （8.52）
   反復投与 8日目	3	106 （51.8）	5.00 （2.98、5.08）	1620 （460）	−
   平均値（標準偏差）、ただしtmaxは中央値（最小値、最大値）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人14例に本剤35mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食（約800-1000kcal、脂質含量約50%）後投与におけるタスルグラチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.672及び0.771であり、t_maxは1時間遅延した。また、M2のC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.532及び0.702であり、t_maxは空腹時投与と高脂肪食後投与で同程度であった²⁾ 。

タスルグラチニブ及びM2のヒト血漿蛋白結合率（in vitro）は、それぞれ約93.7%（検討濃度：100～3000ng/mL）及び約90.0%（検討濃度：30～1000ng/mL）であった。タスルグラチニブ及びM2は、アルブミン、α1-酸性糖蛋白質及びγ-グロブリンのうち、アルブミンに対して最も強い結合を示した³⁾ 。

タスルグラチニブは、主としてCYP4F12を介してM2に代謝され、CYP2J2及びCYP3A4によっても代謝された。M2はCYP2J2、CYP3A4及びCYP4F12によって代謝された⁴⁾ （in vitro）。健康成人8例に¹⁴C標識体を含む本剤35mgを単回経口投与したとき、投与後48時間までの血漿中において主に未変化体、M2及びM9（M2の酸化誘導体）が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、それぞれ30.9、20.6及び12.3%）⁵⁾ （外国人データ）。

健康成人8例に¹⁴C標識体を含む本剤35mgを単回投与したとき、投与後672時間までに投与した放射能の79.7%が糞中、5.84%が尿中に排泄された。投与後672時間までの糞及び尿中における未変化体の割合（投与放射能に対する割合）は、それぞれ32.08及び2.05%であった。また、糞及び尿中における主な代謝物としてM2が検出された（投与放射能に対する割合は、それぞれ30.53及び2.55%）⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 ラベプラゾール

   健康成人14例にラベプラゾール20mgを1日1回反復経口投与し、本剤35mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するラベプラゾール併用時のタスルグラチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.07及び1.08であり、M2のC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.09及び1.18であった⁶⁾ 。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人14例にリファンピシン600mgを1日1回反復経口投与し、本剤35mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用時のタスルグラチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.02及び0.841であり、M2のC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.25及び0.878であった⁷⁾ 。

3. 16.7.3 その他

   タスルグラチニブ及びM2はP-gpの基質である。また、タスルグラチニブはCYP3A、CYP4F12及びMATE1を阻害し、CYP1A2、CYP2B6及びCYP3Aを誘導した。さらに、タスルグラチニブがP-gp及びBCRPを阻害する可能性が示唆された。M2はMATE1を阻害した（in vitro）。

1. 17.1.1 国際共同第II相試験（E7090-J000-201試験）

   化学療法歴のあるFGFR2融合遺伝子陽性^注1) の治癒切除不能な胆管癌（肝内胆管癌又は肝門部胆管癌）患者63例（うち日本人患者28例）に、本剤140mgを1日1回空腹時に経口投与した。主要評価項目であるRECIST ver.1.1に基づく独立評価判定による奏効率（%）は、30.2（90%信頼区間：20.7-41.0）であった⁸⁾ 。

   注1) FGFR2融合遺伝子は、FISH法（Break-apart法）を用いて検査された。

   本剤が投与された63例中61例（96.8%）に副作用が認められた。主な副作用は、高リン血症51例（81.0%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群28例（44.4%）、下痢20例（31.7%）、爪囲炎、口内炎14例（各22.2%）等であった。

タスルグラチニブは、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のチロシンキナーゼ活性を阻害する低分子化合物である。タスルグラチニブは、FGFR融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^9),10) 。

タスルグラチニブは、FGFR融合タンパクを発現する胆管癌患者由来CC6204腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹¹⁾ 。