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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者,,

本剤のAUCが増加する傾向がある。,

肝機能障害を有する患者に投与する場合は、減量を考慮すること。本剤のAUCが増加し、好中球減少の発現頻度が高くなる傾向がある。,

生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。動物実験（ラット、イヌ）において精巣毒性が認められている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胚致死作用及び催奇形作用が報告されている。

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多く、骨髄抑制や消化器症状等の副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   白血球減少（99.2%）、好中球減少（98.5%）、リンパ球減少（63.6%）、貧血（23.5%）、ヘモグロビン減少（21.2%）、発熱性好中球減少（12.1%）、血小板減少（9.1%）、赤血球減少（3.8%）、汎血球減少（頻度不明）等があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量や休薬等を行い、必要に応じて、G-CSF製剤や抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。Grade3以上の白血球及び好中球減少の最低値は、ともに投与開始14日後（中央値）にあらわれ、最低値発現日からともに7日後（中央値）に回復した。,,

2. 11.1.2 感染症（頻度不明）

   敗血症、肺炎等があらわれることがある。

3. 11.1.3 末梢神経障害（末梢性ニューロパチー）（28.0%）

   観察を十分に行い、しびれ等の症状が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 肝機能障害（8.3%）
5. 11.1.5 間質性肺炎（1.5%）
6. 11.1.6 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 本剤を他の医薬品と混注しないこと。
2. 14.1.2 本剤を5%ブドウ糖注射液で希釈した場合、反応生成物が検出されるため、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。また、0.01mg／mL未満の濃度に希釈しないこと。
3. 14.1.3 調製時には手袋、ゴーグル及び保護衣の着用が望ましい。本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。

1. 14.2.1 本剤をシリンジに入れ、室温で保存した場合は6時間以内、冷蔵で保存した場合は24時間以内に投与すること。

前治療歴を有する患者において、本剤の投与後に骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人固形がん患者15例に本剤0.7^注）、1.0^注）、1.4又は2.0^注）mg／m²を2～10分間かけて静脈内投与したとき、本剤は3相性の消失推移を示した¹⁾。

   

   薬物動態パラメータ（1.4mg／m²投与時）

   	Cmax （ng／mL）	AUC0-inf （ng・hr／mL）	t1／2 （hr）	CL （L／hr／m2）	Vss （L／m2）
   第1日目	519.4±107.2	672.7±113.7	39.4±8.3	1.89±0.33	76.3±19.2
   第8日目	544.4±52.5	698.5±128.8	38.6±5.2	1.82±0.34	67.8±12.4
   （第1日目n＝6、第8日目n＝5、平均値±標準偏差）

   注）本剤の承認された用量は、成人1日1回1.4mg／m²（体表面積）である。

In vitro試験におけるエリブリン（100～1,000ng／mL）のヒト血漿蛋白結合率は48.92～65.07%であった²⁾。
ラットに¹⁴C標識エリブリン酢酸塩0.75mg／kgを単回静脈内投与したとき、投与後7日目までに多くの組織に放射能が分布していた。特に、肺、膀胱、腎皮質、腎髄質、肝臓、脾臓、甲状腺、胃、唾液腺で高い放射能が認められ、中枢神経系では低かった。
イヌに¹⁴C標識エリブリン酢酸塩0.08mg／kgを単回静脈内投与したとき、血液中放射能／血漿中放射能の比は0.94～1.25であった³⁾。

固形がん患者6例に¹⁴C標識体を単回静脈内投与したとき、血漿中の放射能の大部分が未変化体であった。また、投与後168時間までに尿糞中に排泄された放射能の78.6%が未変化体であった⁴⁾（外国人データ）。
In vitro試験の結果から、CYP3A4が主にエリブリンの代謝に寄与すると考えられた⁵⁾。

固形がん患者6例に¹⁴C標識体を単回投与したとき、投与後168時間までに、投与した放射能の8.9%が尿中に、77.6%が糞中に排泄された。尿糞中の放射能のうち、78.6%が未変化体として排泄された⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   固形がん患者19例の腎機能をクレアチニンクリアランスによって、正常（≥80mL／min）、中等度腎機能障害（30-50mL／min）及び重度腎機能障害（15-29mL／min）に分類し、それぞれ本剤を1.4mg／m²、1.4mg／m²及び0.7mg／m²投与した際の薬物動態パラメータにおいて、腎機能の低下に伴い半減期は変化しないものの、クリアランスの低下、AUC（投与量補正時）の増加及びC_max（投与量補正時）の増加が認められた⁸⁾（外国人データ）。

   腎機能正常患者及び腎機能障害患者における薬物動態パラメータ

   	正常 （N＝6）	中等度 （N＝7）	重度 （N＝6）
   用量（mg／m2）	1.4	1.4	0.7
   Cmax（ng／mL／mg）注）	109±50.4	140±51.6	236±176
   AUC0-inf（ng・hr／mL／mg）注）	408±224	595±299a）	575±232
   t1／2（hr）	43.4±15.3	43.9±10.9a）	38.7±12.5
   CL（L／hr）	3.13±1.65	2.07±1.03a）	2.01±0.875
   Vss（L）	144±73.7	86.5±32.7a）	66.6±26.8
   注）エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。 a）n＝6

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   固形がん患者18例の肝機能をChild-Pugh分類によって、正常、軽度肝機能障害（Child-Pugh A）及び中等度肝機能障害（Child-Pugh B）に分類し、それぞれ本剤を1.4mg／m²、1.1mg／m²及び0.7mg／m²投与した際の薬物動態パラメータにおいて、肝機能の低下に伴いクリアランスの低下、半減期の延長、AUC（投与量補正時）の増加及びC_max（投与量補正時）の増加が認められた⁷⁾ （外国人データ）。

   肝機能正常患者及び肝機能障害患者における薬物動態パラメータ

   	正常 （N＝6）	Child-Pugh A （N＝7）	Child-Pugh B （N＝5）
   用量（mg／m2）	1.4	1.1	0.7
   Cmax（ng／mL／mg）注）	72.0±20.2	83.9±28.5	100±46.2
   AUC0-inf（ng・hr／mL／mg）注）	229±58.3	420±175.4	646±412.6
   t1／2（hr）	36.1±8.65	41.1±12.73	65.9±18.50
   CL（L／hr）	4.57±0.959	2.75±1.094	2.06±1.028
   Vss（L）	166±50.1	113±29.1	149±81.5
   注）エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。

3. 16.6.3 高齢者

   母集団薬物動態解析より、エリブリンのクリアランスは、65歳以上の患者と65歳未満の患者において有意な差は認められなかった⁶⁾。

1. 16.7.1 その他

   In vitro試験においてエリブリンはCYP3A4に対して可逆的な競合阻害作用（Ki：3～17μmol／L）を示したが、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP2E1に対してはほとんど阻害作用を示さなかった。また、ヒト肝細胞においてCYP1A、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aの酵素活性及び蛋白発現量に影響を及ぼさなかった⁵⁾。
   外国人固形がん患者10例に本剤とケトコナゾールを併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはケトコナゾールの影響を受けなかった⁹⁾。
   外国人固形がん患者11例にリファンピシンを反復投与した後に本剤と併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはリファンピシンの影響を受けなかった¹⁰⁾。

• 〈手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.1 進行又は再発乳癌を対象とした国内臨床第Ⅱ相試験

     アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療を有する進行又は再発乳癌患者に対し、奏効率は21.3%（17／80例）であった¹¹⁾。
     安全性解析対象症例81例中全例に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少（98.8%）、白血球減少（98.8%）、脱毛症（58.0%）、リンパ球減少（54.3%）、疲労（44.4%）、食欲減退（43.2%）、悪心（42.0%）、口内炎（39.5%）、味覚異常（33.3%）、ヘモグロビン減少（32.1%）、ASTの上昇（29.6%）、ALTの上昇（27.2%）、CKの上昇（25.9%）、発熱（24.7%）、末梢神経障害（24.7%）、γ-GTPの上昇（19.8%）、耐糖能障害（16.0%）、嘔吐（14.8%）、頭痛（14.8%）、発熱性好中球減少（14.8%）、下痢（13.6%）、Al-Pの上昇（13.6%）、LDHの上昇（12.3%）、筋肉痛（12.3%）、発疹（12.3%）、便秘（12.3%）、血小板減少（11.1%）、倦怠感（11.1%）であった。（試験終了時の集計）

  2. 17.1.2 進行又は再発乳癌を対象とした外国臨床第Ⅲ相試験

     アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療2～5レジメンの進行又は再発乳癌患者（762例）において、主治医選択治療を比較対照とし、全生存期間を主要評価項目として本剤の主治医選択治療に対する優越性の検証を目的とした第Ⅲ相比較試験が実施された。
     その結果、全生存期間において、本剤の主治医選択治療に対する優越性が確認された。
     本剤投与群における全生存期間の中央値は399日であった¹²⁾。
     安全性解析対象症例のうち本剤が投与された503例中475例（94.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少（52.7%）、脱毛症（44.3%）、末梢神経障害（31.6%）、悪心（29.8%）、疲労（25.6%）、白血球減少（24.1%）、無力症（22.3%）、貧血（16.7%）、食欲減退（16.5%）、便秘（15.1%）、発熱（13.5%）、嘔吐（12.9%）、下痢（12.9%）、体重減少（11.7%）、頭痛（10.3%）であった。（試験終了時の集計）

     

     注1）主治医選択治療のうち、10例以上で使用された薬剤は以下の通り。

     薬剤名：例数（%）
     ビノレルビン：61（24.0）	パクリタキセル：26（10.2）
     ゲムシタビン：46（18.1）	ドキソルビシン：23（9.1）
     カペシタビン：44（17.3）	ドセタキセル：10（3.9）
     注2）HER2／neu、カペシタビン前治療歴及び地域を層とした層別log-rank検定 注3）本剤／主治医選択治療 HER2／neu、カペシタビン前治療歴及び地域を層としたCox回帰モデルに基づき算出した。

• 〈悪性軟部腫瘍〉
  1. 17.1.3 進行又は再発悪性軟部腫瘍を対象とした国内臨床第Ⅱ相試験

     1レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者（51例）に対し、有効性及び安全性を評価した。有効性は2つの腫瘍組織型群別（平滑筋肉腫又は脂肪肉腫群、その他組織型群）に評価を行った。本試験では、胎児性横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫／未熟神経外胚葉性腫瘍、消化管間質腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、神経芽細胞腫、悪性中皮腫、子宮の中胚葉性混合腫瘍を組み入れ対象から除外した。
     主要評価項目である投与12週時のprogression-free rate（PF率：その時点の評価がCR、PR又はSDであった被験者の割合）は以下の通りであった¹³⁾。

     投与12週時のPF率

     	脂肪肉腫／平滑筋肉腫 （N=35）	その他組織型 （N=16）
     12週時評価 CR PR SD	0 0 21	0 0 5
     PF率（%） （90%信頼区間）	60 （44.7,74.0）	31 （13.2,54.8）

     安全性解析対象症例51例中全例に副作用が認められた。主な副作用は、白血球減少（100.0%）、好中球減少（98.0%）、リンパ球減少（78.4%）、貧血（47.1%）、発熱（41.2%）、倦怠感（39.2%）、悪心（37.3%）、末梢神経障害（33.3%）、脱毛症（27.5%）、口内炎（25.5%）、味覚異常（23.5%）、ALTの上昇（23.5%）、ASTの上昇（23.5%）、食欲減退（21.6%）、疲労（17.6%）、便秘（15.7%）、発疹（15.7%）、血中アルブミンの低下（15.7%）、LDHの上昇（15.7%）、鼻咽頭炎（13.7%）、CKの上昇（13.7%）、蛋白尿（13.7%）、頭痛（11.8%）、上気道感染（11.8%）、血中リンの低下（11.8%）、肝機能障害（11.8%）であった。（効能追加承認時の集計）

  2. 17.1.4 進行又は再発悪性軟部腫瘍を対象とした外国臨床第Ⅲ相試験

     2レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の脂肪肉腫及び平滑筋肉腫患者（452例）において、ダカルバジン^注4）を比較対照とし、全生存期間を主要評価項目として本剤のダカルバジンに対する優越性の検証を目的とした第Ⅲ相比較試験が実施された。
     その結果、全生存期間において、本剤のダカルバジンに対する優越性が確認された。
     本剤投与群における全生存期間の中央値は13.5ヵ月であった¹⁴⁾。
     安全性解析対象症例のうち本剤が投与された226 例中210例（92.9%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少（50.0%）、疲労（36.7%）、脱毛症（34.5%）、悪心（33.2%）、末梢神経障害（26.1%）、貧血（24.3%）、白血球減少（22.6%）、便秘（16.8%）、無力症（15.9%）、発熱（14.6%）、食欲減退（14.2%）、下痢（13.3%）、口内炎（12.8%）、嘔吐（11.9%）、頭痛（10.2%）であった。（効能追加承認時の集計）
     注4）ダカルバジンは悪性軟部腫瘍に対して国内未承認

     

     注5）組織型、地域、前化学療法のレジメン数を層とした層別log-rank検定
     注6）本剤／ダカルバジン
     組織型、地域、前化学療法のレジメン数を層としたCox回帰モデルに基づき算出した。

エリブリンメシル酸塩は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げる。その結果、G₂／M期で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示す^{15),16),17),18)}。

1. 18.2.1 in vitro試験
   1. (1) エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株（MDA-MB-231、MDA-MB-435、MDA-MB-468及びHCC1806）に対して、細胞増殖抑制作用を示した^15),19)。
   2. (2) β-チューブリン変異を有するパクリタキセル耐性ヒト卵巣癌由来細胞株（1A9PTX10及び1A9PTX22）に対して、エリブリンメシル酸塩の細胞増殖抑制作用は減弱しなかった¹⁹⁾。
2. 18.2.2 in vivo試験

   エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株（MDA-MB-435、MX-1及びUISO-BCA-1）、ヒト線維肉腫由来細胞株（HT-1080）、ヒト平滑筋肉腫由来細胞株（SK-LMS-1）及びヒトユーイング肉腫由来細胞株（A673）皮下移植マウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示し、実験終了時点まで腫瘍の完全退縮が維持されていたマウスも観察された^15),20),21)。