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1. 9.1.1 重篤な骨髄機能低下のある患者

   血球減少を増悪させ重篤化させるおそれがある。,

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 生殖可能な年齢の男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。動物実験（ラット）において、雄性生殖器（精巣、精巣上体、前立腺、精嚢及び凝固腺）における広範なリンパ球の浸潤、萎縮性変化等が報告されている。また、本剤は制御性T細胞に対する抑制的作用があり、制御性T細胞の抑制と自己免疫性精巣炎や男性不妊との関連が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、本剤は制御性T細胞に対する抑制的作用があり、制御性T細胞の抑制と妊娠障害あるいは流産との関連が報告されている^1),2)。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、本剤の構成成分であるインターロイキン（IL）-2は乳汁への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 毛細血管漏出症候群（13.5%）

   低血圧、浮腫、低アルブミン血症、体重増加、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 ,,

2. 11.1.2 横紋筋融解症（5.4%）

   毛細血管漏出症候群発現後に、横紋筋融解症を発現し死亡に至った症例が報告されている。,

3. 11.1.3 視力障害（2.7%）、色覚異常（頻度不明）

   失明（頻度不明）、霧視（2.7%）、視野欠損（頻度不明）等の視力障害、色覚異常があらわれることがある。,

4. 11.1.4 肝機能障害

   AST上昇（89.2%）、ALT上昇（86.5%）、γ-GTP上昇（45.9%）、Al-P上昇（16.2%）、肝機能異常（2.7%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 骨髄抑制

   リンパ球減少（70.3%）、血小板減少（32.4%）、貧血（5.4%）、白血球減少（5.4%）、好中球減少（2.7%）等の骨髄抑制があらわれることがある。,

6. 11.1.6 感染症（18.9%）

   肺炎（2.7%）、サイトメガロウイルス性脈絡網膜炎（2.7%）等の重篤な感染症があらわれることがある。

7. 11.1.7 Infusion reaction（51.4%）

   発熱、悪寒、悪心、呼吸困難等のInfusion reactionがあらわれることがある。異常が認められた場合は、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。重度のInfusion reactionがあらわれた場合には本剤の投与を直ちに中止すること。

8. 11.1.8 虚血性心疾患（頻度不明）、不整脈（5.4%）、心不全（頻度不明）
9. 11.1.9 重度の皮膚障害

   中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚潰瘍（頻度不明）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 日局注射用水2.1mLを本剤のバイアルの内壁に沿ってゆっくりと注入し、泡立てないように静かに回転させて混和すること。
2. 14.1.2 溶解後は澄明な無色の液であることを目視で確認する。本剤の溶液に変色や濁りが認められた場合は使用しないこと。
3. 14.1.3 溶解後は速やかに使用すること。
4. 14.1.4 未使用の残液は適切に廃棄すること。

1. 14.2.1 必要量をバイアルから抜き取り、3μg/mL以上（50倍希釈まで）の濃度となるように日局生理食塩液で希釈する。バッグは静かに回転させて混和すること。
2. 14.2.2 希釈後は速やかに使用すること。
3. 14.2.3 未使用の残液は適切に廃棄すること。

本剤投与時にはインラインフィルターは使用しないこと。

臨床試験において、本剤投与により本剤に対する抗体産生が認められた患者の割合は、80.6%（50/62例）であり、このうち43例においては、本剤に対する中和抗体を認めた。また、IL-2に対する抗体産生が認められた患者の割合は、67.7%（42例）であった。

1. 16.1.1 反復投与

   日本人の再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫及び皮膚T細胞性リンパ腫患者に3週間を1サイクルとし、本剤9μg/kgを各サイクル1日から5日目まで連日1時間かけて点滴静脈内投与したときの各サイクルの1日目の血清中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示した³⁾。

   

   表1 日本人患者に本剤9μg/kgを反復投与したときの薬物動態パラメータ

   サイクル	Cmax （ng/mL）	AUC（0-t） （ng・min/mL）	t1/2 （min）	CL （mL/min/kg）	Vss （mL/kg）
   1 （n=11）	132 （43.1）	17600 （8040）	96.0 （19.6）	0.465 （0.250）	57.4 （13.5）
   3 （n=1）	142	15800	116	－	－
   5 （n=1）	140	16500	69.2	0.421	44.1
   算術平均値（標準偏差）, サイクル1のt1/2, CL及びVssはn=10, n=1の場合は個別値 －：算出せず

1. 17.1.1 国内第II相臨床試験

   全身化学療法による治療歴を有する再発又は難治性^注6)の末梢性T細胞リンパ腫及び皮膚T細胞性リンパ腫37例^注7)を対象に、21日間を1サイクルとし、本剤9μg/kgを各サイクル1日から5日目に1時間かけて最大8サイクルまで点滴静脈内投与した。有効性解析対象36例における奏効率は36.1%（95%信頼区間：20.8%, 53.8%）であった。

   病理組織型	例数	完全 奏効	部分 奏効	奏効 例数	奏効率（%） （95%信頼区間）
   全体	36	1	12	13	36.1 （20.8, 53.8）
   末梢性T細胞リンパ腫	17	1	6	7	41.2 （18.4, 67.1）
   末梢性T細胞リンパ腫、非特定型	13	1	3	4	30.8
   血管免疫芽球性T細胞リンパ腫	3	0	3	3	100.0
   ALK陰性全身性未分化大細胞リンパ腫	1	0	0	0	0.0
   皮膚T細胞性リンパ腫	19	0	6	6	31.6 （12.6, 56.6）
   菌状息肉症	12	0	5	5	41.7
   セザリー症候群	2	0	0	0	0.0
   原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ 増殖症	2	0	1	1	50.0
   原発性皮膚γδT細胞リンパ腫	1	0	0	0	0.0
   原発性皮膚CD8陽性進行性表皮向性細胞傷害性T細胞リンパ腫	1	0	0	0	0.0
   末梢性T細胞リンパ腫、非特定型	1	0	0	0	0.0

   注6) 末梢性T細胞リンパ腫のうち、CD30陽性の未分化大細胞リンパ腫については、ブレンツキシマブ ベドチン（遺伝子組換え）による治療歴を有する又は不適応と判断された患者が対象とされた。
   注7) 対象とされた病理組織型は、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、ALK陽性全身性未分化大細胞リンパ腫、ALK陰性全身性未分化大細胞リンパ腫、腸管症関連T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖症、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、原発性皮膚γδT細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性進行性表皮向性細胞傷害性T細胞リンパ腫及び原発性皮膚CD4陽性小・中細胞型T細胞リンパ腫であった。本剤を投与した37例のうち1例は、試験に組み入れられた後に対象とされた病理組織型ではないと判断されたため、有効性解析対象から除外された。

   主な副作用はAST上昇89.2%（33/37例）、ALT上昇86.5%（32/37例）、リンパ球減少70.3%（26/37例）及び低アルブミン血症62.2%（23/37例）であった³⁾。

デニロイキン　ジフチトクスは、ジフテリア毒素（DT）の一部のアミノ酸配列とヒトIL-2の全アミノ酸配列を融合した遺伝子組換え融合タンパクである。デニロイキン　ジフチトクスは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するIL-2受容体に結合し、細胞内に取り込まれた後にDTが切断され、遊離したDT（酵素活性部位）がタンパク合成を阻害すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

デニロイキン　ジフチトクスは、in vitroにおいて、ヒト皮膚T細胞性リンパ腫由来細胞株（HUT102/6TG、MJ等）に対して、増殖抑制作用を示した。