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• 〈ラベプラゾールナトリウム〉
  1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者
• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 9.1.2 ペニシリン系又はセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、アモキシシリン水和物に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

     ,,,,

  2. 9.1.3 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
  3. 9.1.4 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

     観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 9.1.5 他のマクロライド系薬剤に対して過敏症の既往歴のある患者
  2. 9.1.6 心疾患のある患者、低カリウム血症のある患者

     QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動を起こすことがある。

• 〈クラリスロマイシン〉

  クラリスロマイシンの血中濃度が上昇するおそれがある。

  1. 9.2.1 腎機能障害患者でコルヒチンを投与中の患者

     投与しないこと。クラリスロマイシンとの併用によるコルヒチンの血中濃度上昇に伴う中毒症状が報告されている。,

  2. 9.2.2 高度の腎機能障害のある患者

     投与しないこと。アモキシシリン水和物、クラリスロマイシンの血中濃度が上昇することがあり、本製品では各製剤の投与量を調節できない。

ラベプラゾールナトリウムにおいて、肝硬変患者で肝性脳症の報告がある。
クラリスロマイシンにより肝機能障害を悪化させることがある。

1. 9.3.1 肝機能障害患者でコルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。クラリスロマイシンとの併用によるコルヒチンの血中濃度上昇に伴う中毒症状が報告されている。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

• 〈ラベプラゾールナトリウム〉
  1. 9.5.1 動物実験（ラット経口400mg/kg、ウサギ静注30mg/kg）で胎児毒性（ラットで化骨遅延、ウサギで体重の低下、化骨遅延）が報告されている。また、ラットにラベプラゾールナトリウム（25mg/kg/日）、アモキシシリン水和物（400mg/kg/日以上）及びクラリスロマイシン（50mg/kg/日以上）を4週間併用投与した試験で、雌で栄養状態の悪化が認められている。
• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 9.5.2 動物実験で、母動物に毒性があらわれる高用量において、胎児毒性（心血管系の異常、口蓋裂、発育遅延等）が報告されている。
     なお、国外における試験で次のような報告がある。SD系ラット（15～150mg／kg／日）及びCD-1系マウス（15～1,000mg／kg／日）において、それぞれ母動物に毒性があらわれる最高用量でラット胎児に心血管系異常並びにマウス胎児に口蓋裂が認められた。また、サル（35～70mg／kg／日）において、母動物に毒性があらわれる70mg／kg／日で9例中1例に低体重の胎児がみられたが、外表、内臓、骨格には異常は認められなかった。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈ラベプラゾールナトリウム〉
  1. 9.6.1 動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 9.6.2 母乳中へ移行することが報告されている。
• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 9.6.3 ヒト母乳中へ移行することが報告されている。なお、動物実験（ラット）の乳汁中濃度は、血中濃度の約2.5倍で推移した。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈ラベプラゾールナトリウム〉
  1. 9.8.1 消化器症状等の副作用があらわれた場合は休薬するなど慎重に投与すること。ラベプラゾールナトリウムは主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、副作用があらわれることがある。
• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 9.8.2 　
     1. (1) 生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすい。
     2. (2) ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。
• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 9.8.3 一般に生理機能が低下しており、高い血中濃度が持続するおそれがある。

• 〈ラベプラゾールナトリウム〉
  1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）
  2. 11.1.2 汎血球減少（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（0.1%未満）、溶血性貧血（頻度不明）
  3. 11.1.3 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1～5%未満）、黄疸（頻度不明）
  4. 11.1.4 間質性肺炎（0.1%未満）

     発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  5. 11.1.5 皮膚障害（頻度不明）

     中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑等があらわれることがある。

  6. 11.1.6 急性腎障害（頻度不明）、間質性腎炎（頻度不明）

     腎機能検査（BUN、クレアチニン等）に注意すること。

  7. 11.1.7 低ナトリウム血症（頻度不明）
  8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

     筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

  9. 11.1.9 視力障害（頻度不明）
  10. 11.1.10 錯乱状態（頻度不明）

      せん妄、異常行動、失見当識、幻覚、不安、焦燥、攻撃性等があらわれることがある。

• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 11.1.11 ショック、アナフィラキシー（各0.1％未満）

     呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等を起こすことがあるので、不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

  2. 11.1.12 アレルギー反応に伴う急性冠症候群（頻度不明）

     ,,

  3. 11.1.13 薬剤により誘発される胃腸炎症候群（頻度不明）

     投与から数時間以内の反復性嘔吐を主症状とし、下痢、嗜眠、顔面蒼白、低血圧、腹痛、好中球増加等を伴う、食物蛋白誘発性胃腸炎に類似したアレルギー性の胃腸炎（Drug-induced enterocolitis syndrome）があらわれることがある。主に小児で報告されている。,,

  4. 11.1.14 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（各0.1%未満）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）

     発熱、頭痛、関節痛、皮膚や粘膜の紅斑・水疱、膿疱、皮膚の緊張感・灼熱感・疼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  5. 11.1.15 顆粒球減少（0.1%未満）、血小板減少（頻度不明）

  6. 11.1.16 肝障害（頻度不明）

     黄疸（0.1%未満）、AST、ALTの上昇（各0.1%未満）等があらわれることがある。

  7. 11.1.17 腎障害（0.1%未満）

     急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。

  8. 11.1.18 大腸炎（0.1%未満）

     偽膜性大腸炎、出血性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがある。腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  9. 11.1.19 間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）

     咳嗽、呼吸困難、発熱等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎、好酸球性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  10. 11.1.20 無菌性髄膜炎（頻度不明）

      項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。

• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 11.1.21 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

     呼吸困難、痙攣、発赤等があらわれることがある。

  2. 11.1.22 QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動（いずれも頻度不明）

     QT延長等の心疾患のある患者、低カリウム血症のある患者においては特に注意すること。

  3. 11.1.23 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）

     劇症肝炎、AST、ALT、γ-GTP、LDH、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。

  4. 11.1.24 血小板減少、汎血球減少、溶血性貧血、白血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）

  5. 11.1.25 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

     異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  6. 11.1.26 PIE症候群・間質性肺炎（いずれも頻度不明）

     発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  7. 11.1.27 偽膜性大腸炎、出血性大腸炎（いずれも頻度不明）

     偽膜性大腸炎、出血性大腸炎等の重篤な大腸炎があらわれることがある。腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  8. 11.1.28 横紋筋融解症（頻度不明）

     筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇があらわれることがある。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

  9. 11.1.29 痙攣（頻度不明）

     痙攣（強直間代性、ミオクロヌス、意識消失発作等）があらわれることがある。

  10. 11.1.30 急性腎障害、尿細管間質性腎炎（いずれも頻度不明）

      乏尿等の症状や血中クレアチニン値上昇等の腎機能低下所見が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  11. 11.1.31 IgA血管炎（頻度不明）
  12. 11.1.32 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

      初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること³⁾。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
   • 〈ラベプラゾールナトリウム〉
2. 14.1.2 腸溶錠であり、服用にあたっては、噛んだり、砕いたりせずに、のみくだすよう注意すること。

• 〈ラベプラゾールナトリウム〉
  1. 15.1.1 ラベプラゾールナトリウムの長期投与中に良性の胃ポリープを認めたとの報告がある。
  2. 15.1.2 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
  3. 15.1.3 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。

• 〈ラベプラゾールナトリウム〉
  1. 15.2.1 ラットに5mg／kg以上を2年間経口投与した毒性試験において、雌で胃にカルチノイドの発生がみられたとの報告がある。
  2. 15.2.2 動物実験（ラット経口投与25mg／kg以上）で甲状腺重量及び血中サイロキシンの増加が報告されているので、使用にあたっては甲状腺機能に注意する。
  3. 15.2.3 ラットに類薬であるランソプラゾール（50mg／kg／日）、アモキシシリン水和物（500mg／kg／日）及びクラリスロマイシン（160mg／kg／日）を併用投与した試験で、母動物での毒性の増強とともに胎児の発育抑制の増強が認められている。
• 〈アモキシシリン水和物、クラリスロマイシン〉
  1. 15.2.4 ラットにアモキシシリン水和物（2,000mg／kg／日）、ランソプラゾール（15mg／kg／日以上）を4週間併用経口投与した試験、及びイヌにアモキシシリン水和物（500mg／kg／日）、ランソプラゾール（100㎎／kg／日）、クラリスロマイシン（25mg／㎏／日）を4週間併用経口投与した試験で、アモキシシリン水和物を単独あるいは併用投与した動物に結晶尿が認められているが、結晶はアモキシシリン水和物が排尿後に析出したものであり、体内で析出したものではないことが確認されている。

1. 16.1.1 反復投与

   健康成人男子にラベプラゾールナトリウム20mg^注）、アモキシシリン水和物750mg（力価）、及びクラリスロマイシン400mg（力価）を1日2回7日間（計12回）反復経口投与した時のラベプラゾールナトリウム、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの薬物動態パラメータは以下のとおりである。

   ラベプラゾールナトリウム

   	Cmax （ng／mL）	tmax （hr）	AUC0-12 （ng・hr／mL）	t1/2 （hr）
   EM※（n＝15）	578±293	3.0±0.7	934±438	0.72±0.19
   PM※（n＝4）	948±138	2.8±0.5	2600±474	1.80±0.32
   （Mean±S.D.） ※肝代謝酵素チトクロームP450 2C19遺伝子型 EM；extensive metabolizer　PM；poor metabolizer

   注）本製品（ラベキュアパック）の承認された用法及び用量は「ラベプラゾールナトリウムとして1回10mg、アモキシシリン水和物として1回750mg（力価）及びクラリスロマイシンとして1回200mg（力価）の3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。なお、クラリスロマイシンは、必要に応じて適宜増量することができる。ただし、1回400mg（力価）を1日2回を上限とする。」である。

   アモキシシリン水和物

   Cmax （μg／mL）	tmax （hr）	AUC0-12 （μg・hr／mL）	t1/2 （hr）
   9.86±2.79	1.63±0.37	25.82±5.41※	1.09±0.19※
   （Mean±S.D.） n＝19（※：n＝16）

   クラリスロマイシン

   	測定法	Cmax （μg／mL）	tmax （hr）	AUC0-12 （μg・hr／mL）	t1/2 （hr）
   成人（EM※、n＝15） 400mg	HPLC 未変化体	2.33	2.4	17.50	6.43
   	HPLC 代謝物	0.82	2.6	7.65	9.71
   成人（PM※、n＝4） 400mg	HPLC 未変化体	1.99	2.5	14.03	4.49
   	HPLC 代謝物	0.95	2.4	8.46	7.51
   ※肝代謝酵素チトクロームP450 2C19遺伝子型 EM；extensive metabolizer　PM；poor metabolizer

1. 16.3.1 乳汁中移行
   • 〈アモキシシリン水和物〉

     授乳婦6例にアモキシシリン水和物として500mg（力価）単回経口投与後の乳汁中移行は投与後2～6時間後でtrace～0.6μg／mLであった^7),8)。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   1. (1) アモキシシリン単独投与時

      アモキシシリン水和物250mg（力価）を空腹時単回投与したときの最高血中濃度は腎機能正常例（2例）の3.5μg／mLに対し、慢性腎不全例（5例）では7.7μg／mLとなり、半減期はそれぞれ0.97時間、12.6時間であった⁴⁾。

   2. (2) クラリスロマイシン単独投与時

      腎機能正常者と種々な程度の腎機能障害者に200mg（力価）を空腹時単回経口投与し、クレアチニンクリアランス（C_cr）とその体内動態との関係を検討した結果、腎機能の低下に伴ってC_maxの上昇、t_1/2の延長及びAUCの増加が認められた⁵⁾（測定法：Bioassay）。

      クレアチニン クリアランス （mL／min）	Cmax （μg／mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC （μg・hr／mL）
      Ccr≒100（n＝5）	2.02	1.24	2.38	8.89
      Ccr≒ 50（n＝5）	2.15	1.89	5.74	21.69
      Ccr≒ 30（n＝5）	2.55	0.96	4.69	18.73
      Ccr≒ 5（n＝5）	3.54	1.48	6.13	36.89

2. 16.6.2 高齢者
   1. (1) クラリスロマイシン単独投与時

      重篤な基礎疾患のない66～82歳（平均72.2歳）の女性3名に200mg（力価）を空腹時単回経口投与し、その体内動態を検討した結果、健常成人と比べるとt_max、t_1/2はほぼ同様であったが、C_max、AUCは明らかに高かった⁶⁾（測定法：Bioassay）。

      	Cmax （μg／mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC （μg・hr／mL）
      高齢者（n＝3）	3.72	2.3	4.2	19.20

1. 17.1.1 国内臨床試験

   ヘリコバクター・ピロリ陽性の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の患者を対象とした国内の臨床試験（ラベプラゾールナトリウム、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの1日2回7日間経口投与）における除菌率は下表のとおりである⁹⁾。

   各薬剤の1回投与量	投与回数	除菌率
   		胃潰瘍	十二指腸潰瘍	計
   ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン水和物750mg（力価） クラリスロマイシン200mg（力価）	2回／日	87.7% （57例／65例）	83.3% （45例／54例）	85.7% （102例／119例）
   ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン水和物750mg（力価） クラリスロマイシン400mg（力価）	2回／日	89.7% （61例／68例）	87.8% （36例／41例）	89.0% （97例／109例）

   なお、海外で行われたヘリコバクター・ピロリ陽性の胃・十二指腸潰瘍等に対する除菌の臨床試験^注）においても、同程度の成績が得られている。

   • 注）各薬剤の投与量及び投与期間は下記のとおりである。
     ラベプラゾールナトリウムとして1回20mg、アモキシシリン水和物として1回1000mg（力価）及びクラリスロマイシンとして1回500mg（力価）の3剤を1日2回、7日間経口投与。
     なお、承認された用法及び用量は「ラベプラゾールナトリウムとして1回10mg、アモキシシリン水和物として1回750mg（力価）及びクラリスロマイシンとして1回200mg（力価）の3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。なお、クラリスロマイシンは、必要に応じて適宜増量することができる。ただし、1回400mg（力価）を1日2回を上限とする。」である。

• 
  安全性解析対象症例129例（クラリスロマイシン200mg群）、123例（クラリスロマイシン400mg群）中それぞれ31.0%（40/129例）、44.7%（55/123例）に副作用が認められた。主な副作用はそれぞれ下痢12.4%（16/129例）、 21.1%（26/123例）、軟便10.1%（13/129例）、10.6%（13/123例）、味覚異常0.0%（0/129例）、10.6%（13/123例）であった。

アモキシシリン水和物は細菌の細胞壁合成を阻害する。
クラリスロマイシンは細菌の70Sリボソームの50Sサブユニットと結合し、蛋白合成を阻害する¹⁰⁾。
ラベプラゾールナトリウムは酸分泌細胞の酸性領域で活性体（スルフェンアミド体）になり、プロトンポンプ（H^＋、K^＋-ATPase）のSH基を修飾して酵素活性を阻害することにより、酸分泌を抑制し胃内pHを上昇させる。アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンとの3剤併用療法におけるラベプラゾールナトリウムの役割は胃内pHを上昇させることにより、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの抗菌活性を高めることにあると考えられる。

1. 18.2.1 アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンはヘリコバクター・ピロリに対し抗菌作用を示す。
2. 18.2.2 アモキシシリン水和物とクラリスロマイシンとの併用における抗菌力には、相乗又は相加作用が認められ、いずれの菌株においても拮抗作用は認められていない。

スナネズミを用いたヘリコバクター・ピロリ感染モデルにおいて、胃内生菌数に対するアモキシシリン水和物とクラリスロマイシンの2剤併用の効果は、ラベプラゾールナトリウムを加えることにより、相乗効果が認められた。