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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、るいそう、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者
   • 高齢者

   ,

2. 9.1.2 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   シタグリプチンにより腸閉塞を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 尿路感染、性器感染のある患者

   イプラグリフロジンにより症状を悪化させるおそれがある。,

4. 9.1.4 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿薬併用患者等）

   イプラグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある。,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者

   投与しないこと。イプラグリフロジンの効果が期待できず、また、これらの患者に対するシタグリプチンの最大投与量は25mg 1日1回である。,,

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者

   投与の必要性を慎重に判断すること。イプラグリフロジンの効果が十分に得られない可能性がある。,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   シタグリプチン治療中の患者にイプラグリフロジンを併用する場合は、本剤を使用せず、イプラグリフロジンの低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。重度の肝機能障害のある患者を対象にしたイプラグリフロジンの臨床試験を実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性にはイプラグリフロジンを含む本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。イプラグリフロジンの類薬の動物実験（ラット）でヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。イプラグリフロジンの動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている¹⁾。なお、シタグリプチンの動物実験（ラット）で1,000mg/kg/日（シタグリプチンの臨床での最大投与量100mg/日の約100倍の曝露量に相当する）経口投与により、胎児肋骨の欠損、形成不全及び波状肋骨の発現率の軽度増加が認められたとの報告がある。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）でシタグリプチンの乳汁中への移行が報告されている。また、動物実験（ラット）でイプラグリフロジンの乳汁中への移行及び出生児の体重増加抑制が報告されている^1),2)。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しているため、腎機能が低下していることが多く、また脱水症状（口渇等）の認知が遅れるなどのおそれがある。,,

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   低血糖があらわれることがある。シタグリプチンとインスリン製剤又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 急性腎障害（頻度不明）
6. 11.1.6 急性膵炎（頻度不明）

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。シタグリプチンの海外の自発報告においては、出血性膵炎又は壊死性膵炎も報告されている。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 腸閉塞（頻度不明）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

10. 11.1.10 血小板減少（頻度不明）
11. 11.1.11 類天疱瘡（頻度不明）

    水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症（いずれも頻度不明）

    腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

13. 11.1.13 脱水（頻度不明）

    口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,

14. 11.1.14 ケトアシドーシス（頻度不明）

    ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 雌雄ラットにシタグリプチン50、150及び500mg/kg/日を2年間経口投与したがん原性試験では、500mg/kg/日群の雄ラットにおいて肝腺腫及び肝がんの発現率が増加し、同群の雌ラットにおいて肝がんの発現率が増加したとの報告がある。このラットの投与量は、臨床でのシタグリプチンの最大投与量100mg/日の約58倍の曝露量に相当する。雌雄マウスにシタグリプチン50、125、250及び500mg/kg/日を2年間経口投与したがん原性試験では、シタグリプチン500mg/kg/日（臨床での最大投与量100mg/日の約68倍の曝露量に相当する）までの用量で、いずれの臓器においても腫瘍の発現率は増加しなかった。
2. 15.2.2 雌雄ラットにイプラグリフロジン12.5、40、125、250mg/kg/日（250mg/kg/日群は雌のみで実施）を104週間反復経口投与したがん原性試験において、40mg/kg/日以上の雄及び125mg/kg/日以上の雌で副腎髄質の褐色細胞腫の発生頻度増加が認められた。ラットにイプラグリフロジン40mg/kg/日（雄）又は125mg/kg/日（雌）を反復経口投与したときの曝露量（AUC_0-24hr）は、イプラグリフロジンの最大臨床推奨用量（1日1回100mg）の約10倍又は約60倍であった³⁾。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   健康成人男性（40例）に本剤1錠又は同用量のシタグリプチン（50mg 1錠）及びイプラグリフロジン（50mg 1錠）の単剤併用を無作為化クロスオーバー法により空腹時単回経口投与した。本剤又は併用でシタグリプチン50mg及びイプラグリフロジン50mg投与時のシタグリプチン及びイプラグリフロジンの血漿中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータは、それぞれ図及び表1のとおりであった。本剤又は併用で同用量のシタグリプチン及びイプラグリフロジンの単剤を投与したとき、生物学的同等性が認められた。

   

   

   表1　本剤又は併用でシタグリプチン50mg及びイプラグリフロジン50mgを単回経口投与した際のシタグリプチン及びイプラグリフロジンの薬物動態パラメータ

   	シタグリプチン	イプラグリフロジン
   本剤
   AUC0-∞	3.88±0.50µM・hr	4360±820ng・hr/mL
   Cmax	382±103nM	723±188ng/mL
   Tmax	2.00（1.00, 6.00）hr	1.75（0.50, 4.00）hr
   t1/2	10.1±1.41hr	13.1±3.22hr
   単剤併用
   AUC0-∞	3.93±0.56µM・hr	4400±866ng・hr/mL
   Cmax	393±112nM	709±195ng/mL
   Tmax	3.00（1.00, 6.00）hr	2.00（0.50, 4.00）hr
   t1/2	10.4±1.41hr	13.3±2.96hr
   平均値±標準偏差、n=40 Tmax：中央値（最小値, 最大値）

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ
   • シタグリプチン

     健康成人男女（12例）を対象に、シタグリプチン100mg単剤の空腹時2時間持続静脈内投与と空腹時単回経口投与を比較したときの絶対バイオアベイラビリティは約87%であった⁴⁾（外国人データ）。

   • イプラグリフロジン

     健康成人男女（14例）を対象に、イプラグリフロジン25mg単剤の空腹時1時間持続静脈内投与と100mg単剤の空腹時単回経口投与を比較したときの絶対バイオアベイラビリティは90.2%であった⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人男性（12例）に本剤を空腹時又は高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、シタグリプチンの空腹時投与に対する食後投与のAUC_0-t及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は0.98（0.95, 1.02）及び1.04（0.88, 1.23）、イプラグリフロジンの空腹時投与に対する食後投与のAUC_0-t及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は1.02（0.97, 1.08）及び0.96（0.70, 1.31）であった。

• シタグリプチン

  シタグリプチンの血漿蛋白結合率は38%であった（in vitro試験）。

• イプラグリフロジン

  イプラグリフロジンの血漿蛋白結合率は94.6～96.5%であった。主要な結合蛋白質はアルブミンであった^6),7)（in vitro試験）。

• シタグリプチン
  1. 16.4.1 シタグリプチンは、代謝を受けにくく、主に未変化体として尿中に排泄される。健康成人男性（6例）に¹⁴C-シタグリプチンの経口投与後、放射能の約16%がシタグリプチンの代謝物として排泄された⁸⁾。6種類の代謝物が検出されたが、微量であり⁸⁾、シタグリプチンの血漿中ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害活性に影響しないと考えられる（外国人データ）。
  2. 16.4.2 シタグリプチンの消失において代謝の関与は少ない。シタグリプチンの主代謝酵素はCYP3A4であり、CYP2C8も寄与することが示された（in vitro試験）。また、シタグリプチンはCYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19及び2B6に対する阻害作用を示さず、CYP3A4に対する誘導作用を示さなかった（in vitro試験）。
• イプラグリフロジン
  1. 16.4.3 イプラグリフロジンは主にグルクロン酸抱合代謝を受け、ヒト血漿中には4種のグルクロン酸抱合代謝物が認められた⁹⁾。また、1種の硫酸抱合代謝物が少量認められた。
  2. 16.4.4 イプラグリフロジンの主代謝酵素はUGT2B7であり、UGT2B4、1A8及び1A9も寄与することが示された¹⁰⁾（in vitro試験）。イプラグリフロジンの各種CYP及びUGT分子種に対する阻害作用は弱く、CYP1A2及びCYP3A4に対する誘導作用もほとんど示さなかった^11),12),13)（in vitro試験）。

• シタグリプチン
  1. 16.5.1 健康成人男性にシタグリプチン25～100mg単剤（各6例）を空腹時単回経口投与したとき、シタグリプチンの79～88%（推測値）は尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは397～464 mL/minであった¹⁴⁾。
  2. 16.5.2 健康成人男性（6例）に¹⁴C-シタグリプチンを経口投与後、1週間以内に投与放射能の約87%が尿中に、13%が糞中に排泄された⁸⁾（外国人データ）。
  3. 16.5.3 シタグリプチンの消失は主に腎排泄によるもので、能動的な尿細管分泌が関与する。シタグリプチンはP-糖蛋白質及び有機アニオントランスポーター（hOAT3）の基質である¹⁵⁾。P-糖蛋白質を介するシタグリプチンの輸送はシクロスポリンにより阻害され、hOAT3を介するシタグリプチンの取込みは、プロベネシド、イブプロフェン、フロセミド、フェノフィブリック酸、キナプリル、インダパミド及びシメチジンで阻害された（in vitro試験）。また、シタグリプチンは500µMまでの濃度では、P-糖蛋白質を介するジゴキシンの輸送を阻害しなかったが、hOAT3を介するシメチジンの取込みには弱い阻害作用を示した（IC₅₀：160µM）（in vitro試験）。
• イプラグリフロジン
  1. 16.5.4 健康成人男性にイプラグリフロジン1～300mg単剤（各6例）を空腹時単回経口投与したとき、未変化体の尿中排泄率は約1%であった¹⁶⁾。
  2. 16.5.5 健康成人男性（6例）に¹⁴C-イプラグリフロジン100mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後48時間までに投与放射能の84.4%が排泄された。投与後144時間までに投与放射能の68%が尿中に、33%が糞中に排泄された。呼気中には放射能は検出されなかった¹⁷⁾（外国人データ）。
  3. 16.5.6 イプラグリフロジンはP-糖蛋白質の基質であった¹⁸⁾（in vitro試験）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   • シタグリプチン

     軽度（クレアチニンクリアランス［CrCL］：50～80mL/min/1.73m²、6例）、中等度（CrCL：30～50mL/min/1.73m²、6例）及び重度（CrCL：＜30mL/min/1.73m²、6例）の腎機能障害患者、血液透析が必要な末期腎不全患者（6例）にシタグリプチン50mg単剤を空腹時単回経口投与したときのAUC_0-∞の幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能を有する健康成人（CrCL：＞80mL/min/1.73m²、82例）に対して、それぞれ1.61（1.43, 1.81）、2.26（2.02, 2.53）、3.77（3.37, 4.22）、4.50（4.03, 5.03）であり、腎機能障害の程度に応じて上昇した。C_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能を有する健康成人（82例）に対して、それぞれ1.35（1.15, 1.58）、1.43（1.23, 1.67）、1.75（1.51, 2.03）、1.42（1.22, 1.65）であった。血液透析が必要な末期腎不全患者では、投与後4時間から3～4時間の血液透析により、透析液中に投与量の13.5%が除去された¹⁹⁾（外国人データ）。なお、腎機能障害患者を対象とした反復投与による薬物動態試験は実施されていない。,,,,

   • イプラグリフロジン

     軽度（eGFR：60～90mL/min/1.73m²、9例）及び中等度（eGFR：30～60mL/min/1.73m²、8例）の腎機能障害を有する2型糖尿病患者にイプラグリフロジン50mg単剤を食前単回経口投与したときのAUC_0-∞の幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能患者（8例）に対して、それぞれ0.94（0.69, 1.26）及び1.21（0.89, 1.65）であった。C_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能患者（8例）に対して、それぞれ1.12（0.83, 1.52）及び1.17（0.85, 1.60）であった。1日あたりの尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量は、正常腎機能患者で約71g、軽度腎機能障害患者で約61g、中等度腎機能障害患者で約38gであり、腎機能障害患者で低かった²⁰⁾。
     また、イプラグリフロジン100mg単剤を2型糖尿病を有する重度腎機能障害患者（8例）に空腹時単回経口投与したときのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能患者（8例）に対して、それぞれ1.47（1.12, 1.92）及び1.05（0.85, 1.31）であった。20時間あたりの尿中グルコース排泄量は、正常腎機能患者で約49g（ベースライン値：約1g）であったのに対し、重度腎機能障害患者では約12g（ベースライン値：約2g）であった²⁰⁾（外国人データ）。,,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   • シタグリプチン

     中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B、スコア7～9、10例）にシタグリプチン100mg単剤を空腹時単回経口投与したとき、健康成人（10例）に対するAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.21（1.01, 1.46）及び1.13（0.91, 1.42）であった²¹⁾（外国人データ）。重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C、スコア9超）での臨床経験はない。

   • イプラグリフロジン

     中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B、スコア7～9、8例）にイプラグリフロジン100mg単剤を空腹時単回経口投与したとき、健康成人（8例）に対するAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.25（0.94, 1.66）及び1.27（0.93, 1.73）であった²²⁾（外国人データ）。重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C、スコア9超）での臨床経験はない。

3. 16.6.3 高齢者
   • シタグリプチン

     健康な高齢者（65～80歳、16例）及び非高齢者（18～45歳、12例）男女にシタグリプチン50mg単剤を空腹時単回経口投与したとき、非高齢者に対する高齢者のAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.31（1.19, 1.43）及び1.23（1.04, 1.46）であった。腎クリアランスは高齢者では非高齢者に比べて31%低下していた（外国人データ）。

   • イプラグリフロジン

     健康な高齢者（65歳以上、25例）及び非高齢者（18～45歳、24例）男女にイプラグリフロジン100mg単剤を食前反復経口投与したとき、非高齢男性に対する高齢男性のAUC_0-24hr及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.21（1.06, 1.38）及び0.99（0.84, 1.16）であった。一方、非高齢女性に対する高齢女性のAUC_0-24hr及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.45（1.27, 1.67）及び1.25（1.06, 1.49）であった²⁰⁾（外国人データ）。

• シタグリプチン
  1. 16.7.1 シタグリプチンが及ぼす影響

     シタグリプチンはジゴキシンの血漿中濃度をわずかに増加させた（外国人データ）。

     表2　シタグリプチンが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

     併用薬	併用薬の用量及び投与期間	シタグリプチンの用量及び投与期間	併用薬の薬物動態パラメータ幾何平均値の比（90%信頼区間）併用／単独
     			例数	AUC0-24hr	Cmax
     ジゴキシン	0.25mg 1日1回10日間	100mg 1日1回10日間	12	1.11（1.01, 1.21）	1.18（1.05, 1.33）

     シタグリプチンは以下の薬物の薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
     イプラグリフロジン²³⁾、メトホルミン²⁴⁾、ロシグリタゾン²⁵⁾、グリベンクラミド²⁶⁾、シンバスタチン²⁷⁾、ワルファリン²⁸⁾及び経口避妊薬（ノルエチステロン／エチニルエストラジオール）²⁹⁾

  2. 16.7.2 シタグリプチンが受ける影響

     以下の薬物はシタグリプチンの薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
     イプラグリフロジン²³⁾、ボグリボース^注2)、シクロスポリン³⁰⁾、メトホルミン²⁴⁾

• イプラグリフロジン
  1. 16.7.3 イプラグリフロジンが及ぼす影響

     イプラグリフロジンは以下の薬物の薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
     シタグリプチン²³⁾、メトホルミン³¹⁾、ミグリトール^注2)20)、ピオグリタゾン²³⁾、グリメピリド²³⁾、ミチグリニド^注2)20)、フロセミド²⁰⁾

  2. 16.7.4 イプラグリフロジンが受ける影響

     以下の薬物はイプラグリフロジンの薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
     シタグリプチン²³⁾、ミグリトール^注2)20)、ピオグリタゾン²³⁾、グリメピリド²³⁾、ミチグリニド^注2)20)

（注）本剤の承認された1回用量はシタグリプチン／イプラグリフロジン50mg/50mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）
   1. (1) イプラグリフロジンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象としたシタグリプチン追加投与試験

      食事・運動療法に加えイプラグリフロジン50mg 1日1回単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者を対象に、シタグリプチン50mg又はプラセボを経口で1日1回24週間追加投与（朝食前又は朝食後）した³²⁾。結果は表1のとおりであった。
      副作用発現割合は、シタグリプチン追加投与群で1.4%（1/70例）プラセボ追加投与群で7.0%（5/71例）であった。シタグリプチン追加投与群で発現した副作用は湿疹1.4%（1/70例）、プラセボ追加投与群で発現した副作用は口渇、膀胱炎、尿路感染、外陰部膣カンジダ症、尿中ケトン体陽性、低血糖及び頻尿が各1.4%（1/71例）であった。

      表1　イプラグリフロジンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象としたシタグリプチン追加投与試験（24週時）の結果

      	例数	投与前（標準偏差）	投与前からの変化量（95%信頼区間）	群間差（95%信頼区間）
      HbA1c値（%）
      プラセボ追加投与	71	8.1（0.8）	0.1（-0.0, 0.3）	－
      シタグリプチン追加投与	70	8.0（0.8）	-0.7（-0.8, -0.5）	-0.8（-1.0, -0.6）注3)
      空腹時血糖値（mg/dL）
      プラセボ追加投与	71	151.2（27.0）	-0.6（-5.0, 3.8）	－
      シタグリプチン追加投与	70	148.8（25.4）	-11.8（-16.3, -7.4）	-11.2（-17.2, -5.2）注3)
      食後2時間血糖値（mg/dL）
      プラセボ追加投与	71	215.3（47.0）	3.4（-5.5, 12.3）	－
      シタグリプチン追加投与	70	211.9（49.8）	-39.0（-48.1, -29.9）	-42.5（-53.7, -31.2）注3)
      投与前：平均値、投与前からの変化量及び群間差：最小二乗平均値 注3) p＜0.001

   2. (2) シタグリプチンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象としたイプラグリフロジン追加投与試験

      食事・運動療法に加えシタグリプチン50mg 1日1回単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者を対象に、イプラグリフロジン50mg又はプラセボを経口で1日1回24週間追加投与（朝食前又は朝食後）した³³⁾。結果は表2のとおりであった。
      副作用発現割合は、イプラグリフロジン追加投与群で11.0%（8/73例）、プラセボ追加投与群で5.7%（4/70例）であった。イプラグリフロジン追加投与群で発現した副作用は、便秘及び頻尿が2.7%（2/73例）、血圧低下、体重減少、脱水、筋痙縮、頚動脈狭窄、脳梗塞、頭痛及び陰部そう痒症が各1.4%（1/73例）、プラセボ追加投与群で発現した副作用は、便秘2.9%（2/70例）、筋痙縮及び湿疹が各1.4%（1/70例）であった。

      表2　シタグリプチンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象としたイプラグリフロジン追加投与試験（24週時）の結果

      	例数	投与前（標準偏差）	投与前からの変化量（95%信頼区間）	群間差（95%信頼区間）
      HbA1c値（%）
      プラセボ追加投与	70	8.0（0.6）	-0.1（-0.2, 0.1）	－
      イプラグリフロジン追加投与	73	8.1（0.8）	-0.8（-1.0, -0.7）	-0.8（-1.0, -0.6）注4)
      空腹時血糖値（mg/dL）
      プラセボ追加投与	70	163.0（26.2）	-2.1（-7.6, 3.3）	－
      イプラグリフロジン追加投与	73	158.0（33.2）	-30.3（-35.5, -25.0）	-28.1（-34.8, -21.5）注4)
      食後2時間血糖値（mg/dL）
      プラセボ追加投与	70	231.5（48.9）	-3.8（-13.3, 5.7）	－
      イプラグリフロジン追加投与	73	225.3（59.9）	-52.4（-61.5, -43.2）	-48.5（-59.6, -37.5）注4)
      投与前：平均値、投与前からの変化量及び群間差：最小二乗平均値 注4) p＜0.001

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期併用投与試験）

   食事・運動療法に加えシタグリプチン50mg 1日1回単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者（77例）を対象に、イプラグリフロジン50mgを経口で1日1回52週間追加投与（朝食前又は朝食後）した³³⁾。投与52週時の投与前からのHbA1c値変化量の平均値（95%信頼区間）は-0.8%（-1.0, -0.6）であった。
   副作用発現割合は、24.7%（19/77例）であった。主な副作用は頻尿14.3%（11/77例）、口渇7.8%（6/77例）及び便秘5.2%（4/77例）であった。低血糖の副作用は認められなかった。

• シタグリプチン

  インクレチンであるglucagon-like peptide 1（GLP-1）及びglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンである。シタグリプチンは、DPP-4酵素を阻害し、インクレチンのDPP-4による分解を抑制する。活性型インクレチン濃度を上昇させることにより、血糖値依存的にインスリン分泌促進作用並びにグルカゴン濃度低下作用を増強し血糖コントロールを改善する^34),35),36)。

• イプラグリフロジン

  Na⁺/グルコース共輸送担体（SGLT：Na⁺-glucose cotransporter）は、Na⁺の濃度勾配を駆動力としてグルコースを細胞内へ能動輸送するトランスポーターである。ヒトにおけるSGLT1とSGLT2の機能について、消化管におけるグルコース吸収はSGLT1が、腎近位尿細管におけるグルコース再吸収はSGLT2が、それぞれ主たる役割を担っていることが明らかになっている³⁷⁾。イプラグリフロジンは腎近位尿細管に発現するSGLT2を阻害し、血液中の過剰なグルコースを体外に排出することで血糖降下作用を発揮する。

• シタグリプチン
  1. 18.2.1 ヒトDPP-4阻害作用

     シタグリプチンは、ヒトDPP-4（組換え体、血清由来、CACO-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する³⁸⁾（in vitro試験）。

  2. 18.2.2 耐糖能及び糖代謝改善作用
     1. (1) 2型糖尿病患者において、シタグリプチンはDPP-4活性を阻害し、血漿中の活性型GLP-1及びGIP濃度の約2倍の上昇、インスリン及びC-ペプチドの血清中濃度の上昇、グルカゴン濃度の低下、空腹時血糖値の低下、経口グルコース負荷後又は食後過血糖の抑制をもたらした^36),39)。
     2. (2) 正常マウスを用いたグルコース負荷試験において、シタグリプチンは血糖値の上昇を抑制する。また、このとき血漿中DPP-4の阻害及び血漿中GLP-1濃度の上昇が認められる³⁵⁾。
     3. (3) 高脂肪食により肥満、高血糖及び高インスリン血症を呈し、耐糖能異常を示す食餌負荷肥満マウス（DIOマウス）において、シタグリプチンはグルコース負荷による血糖値の上昇を正常マウスと同程度まで抑制する³⁵⁾。
     4. (4) インスリン抵抗性と高血糖を特徴とする2型糖尿病モデルのdb/dbマウスにおいて、シタグリプチンは血糖値を正常マウスと同程度まで正常化させる³⁸⁾。
• イプラグリフロジン
  1. 18.2.3 ヒトSGLT2阻害作用

     イプラグリフロジンは、ヒトSGLT2に対して選択的な阻害作用を示し、その50%阻害濃度（IC₅₀値）は、7.38nmol/Lであった。SGLT1に対するIC₅₀値は、1880nmol/Lであった⁴⁰⁾。

  2. 18.2.4 尿中グルコース排泄促進作用及び血糖降下作用

     イプラグリフロジンは、正常マウス、ニコチンアミド／ストレプトゾトシン誘発軽症2型糖尿病マウス及び2型糖尿病KK-A^yマウスにおいて単回経口投与により投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた⁴¹⁾。また、イプラグリフロジンは、それらのマウスにおいて単回経口投与により液体栄養剤負荷後の血糖値上昇を抑制した⁴²⁾。更に、イプラグリフロジンは2型糖尿病KK-A^yマウス並びにdb/dbマウスにおいて、1日1回28日間の反復経口投与によりHbA1c低下作用を示した^43),44)。
     2型糖尿病患者を対象に、イプラグリフロジン50mg、100mg又はプラセボを1日1回14日間投与したところ、イプラグリフロジン投与群において最終投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量が増加し、また、空腹時血糖値は減少した⁴⁵⁾。