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1. 9.1.1 静脈血栓塞栓症を有する又は既往歴のある患者

   肺塞栓症、深部静脈血栓症が発現、悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 糖尿病又はその疑いのある患者

   糖尿病が悪化するおそれがある。,

本剤の血清中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝障害患者

   投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。,,

2. 9.3.2 軽度及び中等度の肝障害患者

   ,,

妊娠する可能性のある女性には本剤投与中は妊娠しないよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合には、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること。動物実験では、ラット受胎能試験において本剤投与に関連した黄体数の増加が報告され、ラットの受胎能試験及び胚・胎児発生に関する試験において胚致死作用が報告されている。また、ウサギ及びラットの胚・胎児発生に関する試験及びトキシコキネティクス試験において、本剤の胎盤通過、生存胎児の平均体重の減少、骨化遅延及び骨格変異が報告されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤がヒト乳汁中へ移行するかは不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 肺塞栓症（4.7%）、深部静脈血栓症（1.2%）

2. 11.1.2 血小板減少症（25.6%）

3. 11.1.3 貧血（12.8%）

4. 11.1.4 脱水症状（1.2%）

5. 11.1.5 高血糖（4.7%）

   ,

6. 11.1.6 腎不全（頻度不明^注1)）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

カプセルを開けたり、つぶしたりしないこと。カプセル内の粉末を皮膚又は粘膜に直接接触させないこと。直接接触した場合には、完全に洗い流すこと。

本剤のがん原性試験は実施していない。本剤は、細菌を用いた復帰突然変異試験（Ames試験）においてin vitroで変異原性を示し、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞に対してin vitroで染色体異常を誘発した。また、マウスへの本剤の投与により小核を有する赤血球の発現数を増加させた（マウス小核試験）²⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   固形がん患者におけるボリノスタット100～500mg食後単回経口投与^注3)後の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）及び最高血清中濃度（C_max）はおおむね用量に比例して増加した（図及び表1）³⁾。

   

   表1　固形がん患者におけるボリノスタット食後単回経口投与後の薬物動態パラメータ

   用量 （mg）	例数	AUC0-∞ （μM・hr）	Cmax （μM）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   100	3	0.98注2)	0.21±0.14	4.00 （2.98, 10.00）	1.62注2)
   200	6	2.22±0.89	0.59±0.22	3.00 （2.00, 4.00）	1.36±0.28
   400	3	4.30±0.37	0.93±0.12	3.00 （1.50, 6.08）	2.01±1.47
   500	6	5.93±1.78	1.35±0.39	3.49 （1.00, 4.03）	1.60±0.66
   平均±標準偏差、Tmax：中央値（最小値, 最大値） 注2) n=2

2. 16.1.2 反復投与

   CTCL患者におけるボリノスタット400mg 28日間1日1回食後反復経口投与後のAUC_0-∞、C_max、T_max及びt_1/2（平均±標準偏差、T_maxは中央値［範囲］）はそれぞれ5.56±1.46μM・hr、1.17±0.37μM、3.7［2.9-4.3］hr及び2.30±1.10hrであり、初回投与時と比べ、これらパラメータに顕著な変化はみられなかった。AUCに基づく累積係数は1.18であった⁴⁾。

3. 16.1.3 食事の影響

   固形がん患者におけるボリノスタット400mg食後（高脂肪食）単回経口投与後のAUC_0-∞及びC_maxは空腹時単回経口投与後のそれぞれ1.38倍及び0.91倍であった。摂食によりT_maxは1.5時間から4時間に遅延したが、t_1/2は変化しなかった⁵⁾（外国人データ）。

1.9～190μMの濃度範囲において、ボリノスタットのヒト血漿蛋白結合率は68～76%であった⁶⁾（In vitro）。

1. 16.4.1 固形がん患者におけるボリノスタット400mg反復経口投与後（定常状態）の主要代謝物はO-グルクロン酸抱合体及びヒドロキサム酸基の加水分解後のβ-酸化で生成する4-アニリノ-4-オキソブタン酸であり^注4)、血清中曝露量はボリノスタットと比べ、それぞれ約2及び8倍高かった^3),7)。
2. 16.4.2 ヒト肝ミクロソームを用いた検討において、チトクロームP450（CYP）の関与を示唆するボリノスタットの代謝物は認められなかった。また、ボリノスタットはヒトcDNA発現系のUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1、1A3、1A7、1A8、1A9、2B7及び2B17によりグルクロン酸抱合を受けた。ヒト肝細胞では、ボリノスタットは臨床血清中濃度より高い10μMにおいてCYP2C9とCYP3A4の代謝活性を抑制した⁸⁾（In vitro）。

固形がん患者におけるボリノスタット400mg反復経口投与後（定常状態）24時間の未変化体及び代謝物であるO-グルクロン酸抱合体及び4-アニリノ-4-オキソブタン酸^注4)の尿中排泄率はそれぞれ投与量の1%未満、23%及び57%であった⁴⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能^注5)の異なる固形がん患者に本剤400mgを経口単回投与後の血清中薬物動態パラメータは、表2のとおりであった。なお、これらの患者間で統計的に有意な差はなかった⁹⁾（外国人データ）。,,,,

   表2　肝機能の異なる固形がん患者におけるボリノスタット400mg単回経口投与後の薬物動態パラメータ

   肝機能	n	AUC0-∞ （μM・hr）	Cmax （μM）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	CLapp （L/min）
   正常	15	5.1±1.9	1.4±0.5	1.4±0.8	2.5±1.2	6.4±5.1
   軽度	15	7.7±3.4	2.2±1.1	2.3±2.0	2.0±1.4	4.0±1.8
   中等度	15	7.5±2.4	1.7±0.6	2.7±1.9	3.5±2.8	3.8±1.6
   重度	9	8.3±5.1	1.8±0.7	2.6±2.2	2.9±1.5	4.2±2.3
   平均±標準偏差、CLapp：みかけの血清クリアランス

   注3) 本剤の承認用法・用量は、通常、成人にはボリノスタットとして1日1回400mgを食後経口投与である。
   注4) 両代謝物は薬理活性を有さない。
   注5) 肝機能はNCI-ODWG基準により分類

1. 17.1.1 海外後期第Ⅱ相試験（001試験）

   CTCL患者を対象とした非盲検、非対照試験¹⁰⁾において、本剤1日1回400mgが投与されたCTCL患者の有効性は表1のとおりであった。

   表1　有効性成績（001試験）

   	74例
   治験実施計画書前治療規定数注6)	2種類以上
   対象病期（Stage）	StageⅡB以上注7)
   奏効率注8)
   全体	29.5% （18/61）
   菌状息肉症	25.8% （8/31）
   セザリー症候群	33.3% （10/30）
   注6) 前治療は全身療法を対象とし、ステロイド外用や紫外線療法などの局所療法は除外 注7) 試験に実際に組み入れられた患者はStageⅠB以上であったが、StageⅡB以上を主要解析対象とした。 注8) Modified Severity-Weighted Assessment Tool（mSWAT）による評価で完全奏効（疾患のエビデンスが4週間以上持続して認められない）又は部分奏効（ベースラインと比較して50%以上のmSWAT皮膚評価スコア減少が4週間以上持続する）であった患者の占める割合

2. 17.1.2 国内第Ⅰ相試験（089試験）

   CTCL患者を対象とした非盲検、非対照試験¹¹⁾において、本剤1日1回400mgが投与されたCTCL患者の有効性は表2のとおりであった。

   表2　有効性成績（089試験）

   	10例
   治験実施計画書前治療規定数注9)	1種類以上注10)
   対象病期（Stage）	StageⅡB以上
   奏効率注11)
   全体	10% （1/10）注12)
   菌状息肉症	10% （1/10）注12)
   セザリー症候群	NA （0/0）
   注9) 前治療は全身療法を対象とし、ステロイド外用や紫外線療法などの局所療法は除外 注10) 前治療として局所療法のみを施行した2例を含む。 注11) Modified Severity-Weighted Assessment Tool（mSWAT）による評価で完全奏効（疾患のエビデンスが4週間以上持続して認められない）又は部分奏効（ベースラインと比較して50%以上のmSWAT皮膚評価スコア減少が4週間以上持続する）であった患者の占める割合 注12) 奏効例は前治療として全身療法を施行した患者であった。

   CTCL患者10例中10例に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少症が8例、悪心が6例、倦怠感が5例、嘔吐、高クレアチニン血症、食欲不振及び味覚異常が各4例、高ビリルビン血症、高血糖、高マグネシウム血症、高トリグリセリド血症、白血球減少症、リンパ球減少症及び体重減少が各3例、下痢、頭痛、高血圧、発熱、貧血、疲労及び腎機能障害が各2例であった。

3. 17.1.3 海外前期第Ⅱ相試験（005試験）

   CTCL又は末梢T細胞性リンパ腫患者を対象とした非盲検、非対照試験において、本剤1日1回400mgが投与された患者の奏効率（評価方法：Physician's Global Assessment；PGA）は30.8%（4/13例）であった。なお、005試験の対象病期はStageⅠA以上であったが、実際に組み入れられた患者はStageⅠB以上であった。また各患者の全身投与による前治療は1種類以上であった¹²⁾。

1. 17.3.1 肝機能障害患者［海外第Ⅰ相試験（075試験）］

   肝機能^注13)の異なる固形がん患者57例（肝機能正常者16例、軽度肝障害患者15例、中等度肝障害患者15例、重度肝障害患者11例）に本剤を1日1回反復経口投与したときの安全性について評価した。400mgコホートの軽度肝障害患者2/7例で用量制限毒性（Grade 3の脱水及び下痢1例、Grade 3の脱水及びGrade 4の血小板減少症1例）が認められ、軽度の肝障害患者での最大耐用量は300mgであった。300mgコホートの中等度肝障害患者2/4例で用量制限毒性（Grade 4の血小板減少症2例）が認められ、中等度の肝障害患者での最大耐用量は200mgであった。200mgコホートの重度肝障害患者2/3例で用量制限毒性（Grade 4の血小板減少症2例）が認められ、重度の肝障害患者での最大耐用量は100mgであった⁹⁾。,,,,

   注13) 肝機能はNCI-ODWG基準により分類

ボリノスタットは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）であるHDAC1、HDAC2及びHDAC3（クラスⅠ）、並びにHDAC6（クラスⅡb）の酵素活性を阻害する¹³⁾。HDACの阻害によりヒストン等のアセチル化が増加すると、クロマチン構造の弛緩等を介して、がん抑制遺伝子を含む遺伝子発現が増加し、分化やアポトーシスが誘導され、腫瘍増殖が抑制されると推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない¹⁴⁾。

1. 18.2.1 In vitro試験において、ボリノスタットは、ヒト皮膚T細胞性リンパ腫由来HH細胞株に対して、細胞増殖抑制作用を示した¹⁵⁾。
2. 18.2.2 ヒト皮膚T細胞性リンパ腫由来HH細胞株を皮下移植したマウスにおいて、ボリノスタット投与により腫瘍の増殖を遅延させる傾向が認められた¹⁶⁾。